文章转载自：中国皮肤性病医学杂志2017年01期

作者：梁虹，戴杏

皮肤是人体最大的器官，覆盖于整个体表，起到了重要的屏障作用。皮肤的角质层位于表皮最外层，曾被大家认为是无用的死亡细胞形成的结构。然而近年的研究却发现，角质细胞及其细胞外成分彼此紧密嵌合，为人体提供了一个渗透屏障。通常把皮肤屏障比喻为“砖墙”结构，角质细胞好比墙之“砖”，而细胞间脂质好比墙之“灰浆”，它将角质细胞严密地连接起来，使皮肤屏障正常，保证既不丢失水分，又不受外界侵犯。同时覆盖在这层砖墙结构之外还有一层水脂膜( hydro-lipid film ) ，与砖墙结构共同构成了皮肤的物理性屏障。激光医学应用中知名度最高、应用最广泛的一个领域是皮肤疾病的激光治疗。激光在治疗过程中常常会损害皮肤正常结构并影响皮肤的生理功能，从而影响激光治疗的效果。本文着眼于激光的不同作用形式对皮肤屏障功能的影响以及修复，现概述如下。

【一】激光治疗对皮肤屏障的影响

激光由于其特殊的发光机理和激光器的特殊结构而使其不仅具有普通光的一切性质，还具有普通光源发出的光无法比拟的优点，因而在皮肤医学领域具有特殊的应用。当生物组织吸收激光能量后，可能发生一系列能量的转换过程: 由光能转换成热能、化学能、机械能或生命物质的内能，这些理化过程称为激光组织效应; 同时，这些理化因子对生物组织进一步作用可能导致生命物质在分子、细胞和组织水平上发生形态和机能的改变。根据激光能量的转换方式，激光与皮肤组织相互作用可分为三种: 光化学效应、光热效应和光机械效应。

1. 1 光化学效应

光化学效应也称非热效应，激光光子的能量可以激发特定的生物分子，促使发生化学反应。绿色植物的光合作用，动物的视觉，涂料与高分子材料的光致变性，以及照相、光刻、有机化学反应的光催化等，无不与光化学效应有关。其作用机理主要表现在五个方面: 光致异构化作用、光合成作用、光解离作用和光敏化作用，激光的生物刺激作用也属于光化学效应。光化学效应在医学领域应用最广泛的是光敏化作用，其中最具代表性的是光动力疗法( pho-todynamic therapy，PDT) 。

PDT 的作用机理是在有氧条件下组织中的光敏剂经激光激发后，通过一系列光化学反应，产生大量活性氧物质，从而损伤靶组织达到治疗的目的。具有精确靶向特性的PDT已广泛应用于医疗界的各领域，主要适应症为实体肿瘤和血管性疾病，前者如皮肤肿瘤、鼻咽癌、喉癌、脑胶质瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、消化道肿瘤等; 后者如黄斑变性、食管静脉曲张、鲜红斑痣等。PDT 还具有一定的抗微生物学效应，可通过控制菌斑改善牙周病，治疗 HPV 感染如尖锐湿疣； 此外，PDT 还能治疗痤疮、光老化、银屑病、汗孔角化症等多种皮肤疾病。

PDT 治疗时，能下调表皮和皮脂腺中Toll 样受体2 和Toll样受4的表达，光照射后皮肤在短期内会出现角质层内细胞间脂质合成的减少，导致了皮肤角质层细胞间黏附能力降低，引起皮肤砖墙结构的破坏，使皮肤的保湿功能暂时下降，皮肤短期内出现红斑、干燥、脱屑。同时，PDT 治疗后表皮变薄，真皮浅层内胶原、Ⅰ和Ⅲ型前胶原增加，并发现具有刺激胶原增生的 TGF-β 及Ⅱ型TGF-β受体表达显著增高，而 MMP1，MMP3 和 MMP12 表达下降。 从而起到改善皮肤质地、外观治疗光老化的作用。Ji 等对光老化患者进行了研究，发现 PDT可以使光老化皮肤外观改善、表皮含水量增加、经表皮水分丢失( TEWL) 。故 PDT 对皮肤屏障功能没有直接损伤，远期看还有增加皮肤含水量、改善皮肤屏障功能的作用，所以治疗后通过加强术后保湿修复以避免皮肤屏障受损的不良反应。

1. 2 光热效应

生物组织吸收激光能量后，将光能转换成生物组织热能的过程称为光热效应。由于温度决定着分子的运动状态，因此激光对组织的生物学作用由所达到的温度来决定。对皮肤而言，当温度升高到38～40℃ ，有温热感; 当温度升至43 ～44℃ ，由于温度使血管充血扩张，几秒钟之内即可出现红斑，数分钟后可出现少量炎性渗出物，并呈轻度水肿，但不会造成不可逆的损伤; 皮肤温度升到47 ～ 48℃，数秒钟之内就有炎性渗出物潴留在皮内，导致表皮和真皮分离而形成水疱; 当温度再升到60 ～ 100℃，约10s内可导致该 处 皮 肤 细 胞凝结坏死;当温度超过100℃ ，皮肤组织就沸腾蒸发，蒸汽引起压力的迅速增加而破坏细胞和血管; 如果温度继续增加，皮肤组织就开始脱水和碳化。皮肤疾病的激光治疗多是利用激光的光热效应进行的。根据原理不同，又可分为剥脱性和非剥脱性两大类。

1.2.1 剥脱性激光

剥脱性激光能将病变或老化的表皮和部分真皮组织剥离，并诱导表皮和真皮再生和重塑，达到祛斑、祛皱、嫩肤等治疗目的。剥脱性激光治疗适用于对皮肤组织表面的各种赘生物如瘤、痣、疣等以及老化皮肤的磨削、穿孔或切除。在治疗的同时，也可产生热损伤，使角质层中的角蛋白变性，破坏角质层的正常结构。此外还可引起酶蛋白变性，影响酶促反应，导致保湿因子、脂质生成代谢障碍，破坏皮肤“砖墙结构”，从而降低皮肤对外界刺激的抵御能力，容易受外界、紫外线、微生物的影响，出现色素沉着、易感染。而术后给予修复保湿霜，皮肤 TEWL、红斑、色素以及皮肤表面电容水平这些皮肤屏障功能指标均得到了改善，与非剥脱性激光治疗后相近。

1.2.2 非剥脱性激光

非剥脱性激光治疗的理论依据是 Anderson及Parrish于1983年在《科学》上首次提出选择性光热效应( selective photothermolysis，SP )。该理论即根据靶组织的生物学特性，特定波长的激光可被靶组织选择性吸收而不被周围组织吸收，当激光脉冲持续时间短于或等于靶组织的热弛豫时间，能量密度大于或等于组织损伤所需的光能量密度阈值，可以保证有效治疗病变部位; 同时，由于激光能量转化的热能没有来得及传递到周围组织，激光照射对周围正常组织的损伤最小。该理论实现了激光治疗有效性和安全性的统一，是激光医学发展史上的里程碑。它的提出及不断发展，不仅使鲜红斑痣、血管瘤、毛细血管扩张等多种血管类、色素类和多毛症等皮肤疾病的治疗发生了革命性的变化。其理念——即巧妙地利用人体组织某些色素在病变组织和正常组织中含量的差异，选择合适的激光波长以使这种差异体现在对激光能量的吸收上，从而进一步体现在组织温升和热损伤上以达到特定的医疗目的，使激光治疗告别粗放性、非选择性而进入精确性、选择性时代。非剥脱性激光适用于纹身、血管类 `、色素类、光老化等皮肤疾病的治疗。不论是剥脱性激光还是非剥脱性激光造成的皮肤损伤，局部区域出现炎症反应，启动创伤修复过程，诱导真皮胶原蛋白变性，刺激成纤维细胞增殖，增加胶原蛋白新生，增加皮肤含水量，使皮肤表面变平滑并加速表皮层的再生。

1.2.3 点阵激光

非剥脱性激光在色素、血管方面效果不错，但是在皮肤重建、瘢痕等方面不如剥脱性激光。2003 年，Anderson 和 Manstein 提出了局灶性光热效应( fractional photothemalysis，FP ) 的理论，指出用特定的一类激光产生一组可达到一定深度但不伴有周围组织损伤的显微热损伤灶 ( microscopic treatment zone，MTZ ) ，若皮肤组织的热损伤面积足够小，周围存在正常组织足够多，激光损伤区易迅速愈合而无瘢痕形成; 残存的正常组织在修复过程中起着“桥梁”作用。因而又故名点阵激光。MTZ范围大小随微阵列的密度而变化。正常组织的角质细胞爬行至MTZ的距离短，微小创面愈合快，对皮肤屏障的直接损伤小。Laubach 等系统研究了应用 Fraxel 非剥脱性点阵激光治疗后的皮肤病理变化，治疗后1h，MTZ 深达真皮，表面角质层完整，出现表皮下裂隙，部分血管被非选择性破坏。7d后，表皮外观非常健康，表皮厚度正常至轻度增厚，表皮突形态正常，无角化不良或裂隙等表皮损伤的情况。Hantash 等观察剥脱性 CO2点阵激光对人前臂皮肤作用后的病理变化，治疗即刻，表皮和真皮的剥脱区覆以薄层焦痂。治疗后 1 个月，正常角质层形成。点阵激光治疗后皮肤受到热损伤，短期内在基底层裂隙会出现含有黑色素成分的微小表皮坏死碎屑( microepidermal necrotic debris，MEND ) ，皮肤出现古铜色红斑，伴有水肿、干燥、脱屑等皮肤屏障受损的表现。一般术中增大点阵间距，术后冷敷，涂抹生长因子或保湿修复产品，约 1 周缓解。

剥脱性点阵激光可以在皮肤角质层形成微小打孔式破坏，故在皮肤科透皮给药领域具有一定的优势。剥脱性点阵激光通过对皮肤屏障形成微小打孔式破坏，能有效提高皮肤基底细胞癌、光线性角化病和增生性瘢痕的疗效，降低甲氨蝶呤治疗银屑病的药物浓度。非剥脱性点阵激光虽不具有直接打孔式破坏效应，但可通过光热效应干扰角蛋白表达，达到促渗透作用。

1. 3 光机械效应

由激光照射产生的机械作用可分为两部分: 激光本身的辐射压力对生物组织产生的压强，即光压，称作一次压强; 生物组织吸收强激光造成的热膨胀和相变以及超声波、冲击波、电致伸缩等引起的压强，叫二次压强。由激光导致的生物细胞的压强变化可以改变生物细胞、组织的形状，使得生物细胞、组织内部或之间产生机械力，从而对生物细胞、组织产生巨大的影响。目前激光的光机械效应已经成功用于治疗皮肤的血管和色素性病变。当治疗血管性病变时，红细胞的温度会以每秒107℃的速度增加，这将迅速产生压力波，导致血管破裂而形成紫癜。激光治疗的同时由于细胞的机械力产生，导致角质形成细胞完整性受到损伤，从而引起一系列皮肤屏障功能障碍的临床表现，如红斑、渗出、色素沉着等，所以激光术后修复皮肤屏障的正常功能对治疗效果起着决定作用。

【二】光调作用

光调作用是光生物调节作用的简称，指利用激光、发光二级管或其他光源，通过非光热作用来调节细胞的活性。光调作用机制被认为是发生在线粒体水平上能量开关机制的活化，吸收的能量能活化细胞功能，促进细胞增殖和迁移，调控细胞因子和炎性介质水平。这一过程与植物光合作用中在叶绿体上发生电子传递类似。细胞色素由原卟啉Ⅸ合成，细胞色素分子，尤其是线粒体膜上的细胞色素 C 氧化酶是线粒体吸收光能量的色基。线粒体膜的“天线”分子在吸收光后发生构形变化，二磷酸腺苷( ADP ) 转变为三磷酸腺苷( ATP ) ，这一过程为细胞非有丝分裂过程提供更多的能量。

光调作用于成纤维细胞、角质形成细胞、白细胞、巨噬细胞等，在皮肤老化、伤口愈合、 抗炎修复、痤疮等皮肤问题上发挥作用。Weiss 等进行的一项临床试验中，90 例患者应用 590nm 脉冲式 LED进行治疗，治疗周期为每周 2 次，共 8 周。结果显示，90% 的患者光老化症状改善，表现为肤质改善，眶周皱纹减少，皮肤红斑、色素明显减轻。Takezaki等使用 LED 红光( Omnilux，630nm ± 3nm ) 照射 6位志愿者的下肢外侧皮肤，一周一次，连续照射 8周，105m W/cm2，每次 15min，能量密度 95J/cm2。8次治疗后取皮肤活检进行定性以及定量 PCＲ。结果显示 Th-1 和 Th-2 的数量都有所增加，后者增多的更加明显。 皮肤 T 细胞在机体的免疫防御系统中发挥重要作用。它们在细菌或过敏原通过表皮进入真皮后从淋巴结中移行到局部皮肤，在机体的创伤愈合中起着积极的作用。

Alster 等进行的一项临床试验中，20 例患者接受全脸 1 550nm 非剥脱点阵激光换肤治疗，治疗后部分面部区域立即予 590nm LED 照射。结果显示，24h 后，20 例患者 LED 治疗区域红斑均较对照区减少，其中 6 例接受较高能量密度点阵激光治疗的患者，48h 后LED 治疗区域红斑较对照区进一步减少。提示 LED 光调作用能降低点阵激光术后产生红斑的程度，缩短红斑持续时间。另一项应用强脉冲光( IPL ) 治疗光老化的临床试验中，15 例患者IPL 术后一侧面部立即给予 590nm LED 治疗，观察24h 后红斑及患者不适的变化。结果显示，LED 光调作用能促进 IPL 术后红斑消退的同时，还能减轻术后不适感。

【三】结语

激光治疗各类皮肤疾病时，同时是把“双刃剑”，往往会影响到皮肤的屏障结构和功能的障碍。皮肤的屏障修复是一个很复杂的过程，选择合适的激光设备，适宜的能量密度、脉宽以及光斑直径，掌握各种激光器治疗不同皮肤疾病的终点反应，可以尽最大可能的减轻皮肤屏障受损。除了常规的冰敷、保湿、防晒以外，术后予以皮肤修复产品和敷料，或者给予光调作用治疗，可以加快皮肤创伤的愈合，皮肤屏障修复更有效。因此，激光治疗过程中皮肤屏障的变化、修复对临床医生在减轻激光术后不良反应有重要的指导意义。

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