Schnitzler综合征(Schnitzlersyn-drome，SS)是一种以单克隆性免疫球蛋白(M蛋白)血症及慢性荨麻疹为特征的罕见获得性自发性系统性炎症性疾病，1972年由Schnitzler首报，目前已有近250例个案报道，其中国内报道2例。反复发热、肌痛、关节痛、肝脾淋巴结肿大亦为常见表现。本病临床常易漏诊，直至自身免疫性疾病、肿瘤及感染等常见病因被排除后才会被考虑。本文对Schnitzler综合征的临床及诊疗特点作一综述。

1病因及发病机制

1991年，Saurat等发现SS患者血清中存在高滴度单克隆性抗IL-1αIgG型抗体，提示IL-1在SS发病中起作用。多项研究发现脂多糖、ATP等多路径造成的以IL-1β合成和释放紊乱为主要表现的全身性炎症紊乱激活也支持IL-1为SS发病的关键。阿那白滞素等单克隆性IL-1抗体对SS治疗有效亦反证其作用，但IL-1的作用属促进还是抑制不明。脂多糖为G－菌胞壁的主要成分，培氟沙星对部分病例有效可反证其于部分SS发病机制中的作用。也有证据显示IL-6，IL-18可能参与发病过程。M蛋白于真皮浅层血管周围及致密板下层等处的沉积或可触发局部炎症性反应而引起荨麻疹。1993年，Ｒybojad等报道2例伴先天性C4缺乏的SS，提示C4缺乏或与SS发病相关。2002年，Kuenzli等报道给予干扰素α-2β后SS治愈病例，或与α干扰素可上调IL-1受体拮抗剂体内表达水平有关。Terpos等发现SS患者血清中VEGF浓度≥3.5倍正常上限，提示其参与SS发病。此外，NLＲP3基因突变亦或与SS发病相关。

2临床表现

本病发病年龄常≥40岁，平均诊断年龄为60岁，男∶女为1.45∶1。以M蛋白血症、慢性荨麻疹、复发性发热、骨痛、关节痛及偶发性肝脾、淋巴结肿大等为特征性表现。慢性复发性荨麻疹为典型SS的临床首发症状，躯干、四肢多见受累，亦可累及面颈部。皮疹呈一过性的直径为0.5～75px大小风团，可于12～36h内完全缓解。发作频率不定，每天至数周1次不等。发病初期呈非瘙痒性，晚期约30%可感瘙痒。亦有研究显示55%的SS存在不同程度的瘙痒。寒冷性或热性荨麻疹亦可见。90%的SS可出现Tmax＞40℃的复发性高热，无寒战，且多耐受良好，发热与荨麻疹无相关性。70%的SS可见骨痛，骨盆、股骨和胫骨常受累，脊柱、锁骨及前臂骨骼亦时有受累。骨显像时股骨远端及胫骨近端常可见放射性核素浓集的骨膜反应，提示局灶性骨质硬化。MＲI常呈T1低信号、T2高信号。骨活检正常或呈非特异性炎症细胞浸润。60%的SS可出现炎症性关节炎，伴关节痛。2010年有学者报道过1例SS行全髋关节置换后发生严重异位骨化，提示SS病态骨代谢活跃。1994年有学者报道过1例伴骨溶解SS。50%的SS可见淋巴结病变，腋窝及腹股沟淋巴结常受累，且组织病理呈非特异性反应性增生。约1/3的SS可见肝脾肿大。此外，感觉、运动神经相关性疼痛等临床表现亦有报道。M蛋白血症为SS血清学标志，其中90%为单克隆性IgM-κ，另IgG-λ，IgG-κ，IgM-κ及IgA-λ混合型和IgM-κ及IgG-κ混合型亦有报道。但其与临床表现间的病理生理学联系不明。亦有报道显示IgE可能作用于SS发病。SS患者尿液常可见尿本周蛋白存在。SS患者ESＲ及CＲP等全身炎症指标多升高，90%可出现白细胞增多症，10%可出现血小板增多症及炎症性贫血。消耗性低补体血症亦时有出现，但亦有先天性补体缺陷报道。

3皮损组织病理学表现

组织学表现以真皮浅层血管周围及间质内中性粒细胞性炎症为主，亦称嗜中性荨麻疹样皮病。37%的SS无白细胞碎裂性血管炎表现。直接免疫荧光呈真性白细胞碎裂性血管炎表现，IgM，IgG及C3在真皮血管沉积或IgM于基底膜带沉积。免疫电镜示IgM在角质形成细胞及致密板下层亦有沉积。

4诊断及鉴别诊断

2001年，Lipsker等首次提出SS诊断标准后，已有多项诊断标准先后被提出和修订，但多仅考虑存在IgG变型等情况。Strasbourg诊断标准为最新修订的SS诊断标准，该标准在原有诊断标准的基础上充分考虑SS的临床表现、血清学、影像学及病理等特点后制定，但其诊断敏感性、特异性尚需进一步检验，主要诊断标准:①慢性荨麻疹样皮疹;②单克隆性IgM或IgG。次要诊断标准:①复发性发热(Tmax＞38°C);②病态骨质重构伴或不伴骨痛(骨显像、MＲI、骨源性ALP);③皮肤活检示真皮中性粒细胞浸润(嗜中性荨麻疹样皮病);④中性粒细胞＞10000/mm3和/或CＲP＞30mg/L。确诊需要满足2项主要标准和2项次要标准(IgM)或3项次要标准(IgG)，拟诊需要满足2项主要标准和1项次要标准(IgM)或2项次要标准(IgG)。符合慢性反复发作性荨麻疹伴单克隆性M球蛋白血症者可考虑Schnitzler综合征，而同Schnitzler综合征类似而无皮疹者，则考虑Schnitzler样综合征诊断。因两者治疗原则有明显不同，故需要对其进行鉴别诊断。SS需从荨麻疹样皮损及单克隆性M蛋白血症两个主要方面同系统性红斑狼疮等多种疾病相鉴别，见表1。

5治疗

SS治疗以纠正系统性炎症反应，预防并发症为主。常规治疗主要包括针对瘙痒的抗组胺药物及针对系统表现的抗炎及免疫抑制剂应用，多疗效差且毒性较大。病情对生活无明显影响的轻症者首先应避免病情加重因素继续接触，阻断系统性炎症反应，25%的患者每天予秋水仙碱1～2mg治疗后可缓解，羟氯喹(200mg，2次/d)及非甾体类抗炎药也可选用，培氟沙星对少数患者有效。常于治疗6个月后评价临床疗效。病情对生活影响显著的重症者，阿那白滞素(Anakinra，短效IL-1受体拮抗剂)为一线治疗药物，每天常用剂量为100mg(皮下给药)，可迅速缓解症状，但常于停药后很快复发。阿那白滞素治疗无效者应首先验证SS诊断，诊断明确者可考虑增加阿那白滞素剂量并联用秋水仙碱或培氟沙星等。此外，康纳单抗(Canakinumab)、利纳西普(Ｒilonacept)等长效IL-1受体拮抗剂亦可选用。环孢素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺、糖皮质激素、干扰素α-2β、帕米膦酸钠、培氟沙星、抗CD20单克隆性抗体利妥昔单抗(Ｒituximab)、抗IL-6受体单克隆抗体托珠单抗(Tocilizumab)等药物亦有应用报道。2010年Aikawa等报道1例SS联合应用糖皮质激素及阿达木单(Adalimumab，抗TNF-α单克隆性抗体)后症状可见明显缓解，但亦有研究显示其治疗作用有限。2015年，Aouba等联合应用利妥昔单抗、环磷酰胺及糖皮质激素治疗1例SS实现完全缓解。本病患者病情完全缓解2年后可停药2周以评价病情是否持续，亦有学者认为考虑停药后可立即给予秋水仙碱维持治疗3～6个月。白细胞计数及CＲP为治疗过程中主要监测指标，指标恢复正常后仍应连续检测3个月，随后每年至少监测2次。VEGF对治疗反应敏感，可作为次要诊断及随访指标。

6预后

SS大多呈良性病程，但未见自发缓解报道，患病10年后15%～20%有进展为IgM淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等恶性淋巴组织增生性疾病的风险并直接影响预后。

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