文章转载自：中国皮肤性病医学杂志

作者：沈延根，杨森

［摘要］银屑病是一种常见的病因及发病机制不明确的慢性炎症性皮肤病。近年来越来越多的研究者发现感染因素在银屑病的发生发展中扮演重要角色。本文主要对链球菌、金黄色葡萄球菌、马拉色菌在银屑病的发生发展中的作用进行综述。

［关键词］银屑病；链球菌；金黄色葡萄球菌；马拉色菌

银屑病的临床异质性及明显的多基因遗传方式表明诸多因素的联合作用参与其发生发展，其中主要有遗传因素、感染、紧张应激、药物等环境因素以及免疫因素等。感染一直被认为是银屑病的促发或加重的因素。IL-17的分泌量增加导致Th17/Treg失衡是导致自身免疫性疾病的重要原因之一。有学者认为银屑病是一种辅助性Th1/Th2失衡的自体免疫性疾病，黏膜及系统过表达促炎作用的Th1细胞因子和低表达抗炎作用的Th2细胞因子在银屑病的发生、维持及复发中起了一定的作用，而炎症介质和细胞因子的网络失衡在慢性斑块状银屑病发生中起重要作用。近年来微生物在银屑病的发生与发展中的作用越来越引起学者的重视，目前学者普遍认为微生物可通过影响宿主的免疫系统及基因表达进而参与银屑病的发生与发展。本文将从免疫及遗传方面对链球菌、金黄色葡萄球菌、马拉色菌在银屑病的发生发展中的作用进行综述。

1链球菌感染与银屑病

链球菌属是链球菌科的成员之一，按溶血能力分为甲型(型)溶血性链球菌、乙型(β型)溶血性链球菌、丙型(γ型)溶血性链球菌3类。链球菌有较强的侵袭力，可产生多种侵袭性酶和外毒素(M蛋白LTA溶血素等)。随着对银屑病发病病因及机制的深入研究，急性点滴状银屑病发病的重要因素———链球菌感染已被大家普遍认可。近年来国内研究者发现扁桃体链球菌感染参与银屑病的发生与发展，然而其潜在的免疫学发病机制尚未明确。有学者监测银屑病患者的外周血细胞及银屑病皮损发现链球菌可产生链球菌M蛋白和角蛋白等超抗原直接激活T细胞参与银屑病的发生。有研究报道称银屑病患者扁桃体感染链球菌(β-溶血性链球菌)明显高于正常人，银屑病合并感染链球菌患者的免疫系统中T淋巴细胞活化异常、可发现大量的(CD4和CD8和IL-17和IL-23)等细胞因子，CLAIL-23受体的高表达可以促进扁桃体效应T细胞的外出，进而诱发或加重银屑病。人类抗菌肽LL-37肽在银屑病中已经证明是一个调节先天免疫反应的元素，链球菌感染可激活点滴状银屑病患者中的CD14CD16进而激活免疫系统。IL-37肽可导致T细胞增殖及Th17极化感应。有研究表明银屑病患者CD14，CD16与银屑病的严重程度成正相关，这表明IL-37肽在银屑病的发病机制中发挥重要作用。肽聚糖(PGN)是链球菌细胞壁的主要组成部分，近年来有学者发现在银屑病患者皮损中有大量的含有PGN的细胞。有研究报道称革兰氏阳性链球菌可通过toll样受体(TLＲ)2和TLＲ4激活先天免疫细胞参与关节病型银屑病的发生与发展。国外有研究者通过小鼠银屑病皮损模型发现IL-17A诱导物ZC3H12A可编码核糖核酸酶MCPIP1，MCPIP1编码转录的蛋白质水平明显高于正常皮损。有报道称链球菌感染的银屑病表皮中可发现致病基因HLA-Cw6的表达以及激活的皮肤淋巴T细胞及其产生的Th1，Th17，Th22，IL-17A，IFN-γ，IL-17F等细胞因子，以及表皮细胞介质(CX-CL8，CXCL9，CXCL10，CXCL11)，这些因子可激活Th17细胞进而直接参与银屑病的发生。CCL3可通过调节FOXP3的水平参与银屑病的发展。FryL等研究发现克罗恩病患者较正常人更易患银屑病，银屑病患者较正常人易患克罗恩病，在克罗恩病患者的肠道微生物群中可发现大量的厚壁菌门、链球菌属，它们可以激活细胞的先天免疫系统进而参与银屑病的发生。有学者研究发现在银屑病病变皮肤部位及正常皮肤上有各种细菌定值，通过活检标本，可发现银屑病患者最常见的是厚壁菌门链球菌属，在遗传学方面深入研究发现其遗传基因位点与先天免疫系统有关，银屑病与克罗恩病有共同的易感基因位点。国外有学者通过观察及研究摘除扁桃体的银屑病患者发现，手术摘除扁桃体后银屑病患者的治愈及显效率明显高于未摘除的患者。

2金黄色葡萄球菌感染与银屑病

金黄色葡萄球菌是人类化脓性感染中最常见的病原菌，普遍存在于人体表面是一种条件致病菌，金黄色葡萄球菌宿主防御机制目前尚未完全了解。有研究者发现银屑病患者皮肤表面定植的金黄色葡萄球菌较正常人皮肤表面多且银屑病患者更容易定植金黄色葡萄球菌，皮肤表面长期大量定植金黄色葡萄球菌可加大皮肤炎症改变的发生概率及加重银屑病。有学者报道称Th17细胞通路对金黄色葡萄球菌影响较小，对自身皮肤黏膜的保护较低，SedefGJ等利用PCＲ技术从银屑病患者皮损部位分离出大量的金黄色葡萄球菌致病因子肠毒素，这与健康人群对照有显著的统计学意义，表明金黄色葡萄球菌产生的肠毒素可能是银屑病加重的重要因素之一。MylesIA等发现IL-19，IL-20，IL-24这些细胞因子可促进小鼠皮肤感染金黄色葡萄球菌，使IL-1β，IL-17A通路下调。人类角质细胞可产生一些抗菌肽和蛋白质(AMP)，保护皮肤免受感染。近年来研究发现细胞因子IL-17A/TNF-α是一种强有力AMP诱导物组合。国外有研究者发现cIAP-2可抑制金黄色葡萄球菌PGN角质细胞的抗凋亡，进而促使银屑病角质细胞增殖分化。在遗传方面有国外研究者通过银屑病小鼠模型发现SLUＲPI基因可调节炎性细胞因子IL-17，IL-22生成和TNF-α，在银屑病中的表达，SLUＲP1可能作为一个重要的角化细胞的增殖和分化因素，它能显著抑制金黄色葡萄球菌的生长。

3马拉色菌感染与银屑病

马拉色菌是一种嗜脂性真菌，大多菌体含脂酶，以镶嵌形式存在于富含葡聚糖的细胞壁和(或)细胞膜系统，脂酶将脂质分解为脂肪酸，以自身代谢提供必需的营养源，主要寄生于人体皮脂腺丰富部位如胸、背、头、面和颈等部，是一种条件致病菌。马拉色菌中含有的亲脂性成分和亲水性成分，可诱发宿主细胞的释放IL-8激活补体系统，诱导宿主免疫细胞向真皮层迁移，疏水性成分可使宿主外周血中Th1/Th2诱发银屑病的发生以及恶化。在正常皮肤上寄生的马拉色菌可诱导宿主产生转化生长因子-β1、白细胞介素IL-10、抑制宿主促炎细胞因子IL-1，IL-6和TNF-α的产生降低宿主的免疫，从而可长期共生于宿主皮肤之上;在屏障破坏的皮肤上，马拉色菌可促进细胞的炎症反应及促使人体上皮细胞过度增殖。HBD可通过调节HBD-2高表达进而抵抗微生物感染，IL-1，IL-2，IL-6，IL-8，IL-12等细胞因子可诱导HBD-2高表达。国外学者通过对银屑病患者和正常对照的8号染色体的HBD区域进行基因多态性分析，发现银屑病患者的HBD-2基因的表达明显高于对照组正常人。JamesAG等发现HBD-2和TNF-α在银屑病皮损中的表达明显高于正常皮肤，且随银屑病患者病情严重程度的增加而增加，与银屑病PA-SI评分成显著的正相关，推测马拉色菌在银屑病的发生与发展中发挥重要作用。部分银屑病患者早期临床表现可以为头皮屑增多，球形马拉色菌和限制性马拉色菌是头皮屑增多的主要诱发因素，有学者认为球形马拉色菌和限制性马拉色菌是银屑病皮损中的优势菌种，马拉色菌属可通过细胞内的Toll样受体或Nod样受体信号通路刺激角质形成细胞增殖这与银屑病的发生有一定的相关性。早期使用抗真菌药物治疗仅有头皮部位出现皮损的银屑病并发马拉色菌感染的患者可抑制银屑病的皮损发展，但是其治疗机制尚未明确，有待进一步的研究。MattozziC等提出酮康唑有助于改善合并马拉色菌感染的银屑病患者的病情这一观点在欧洲已被大多数学者认可。

4结语

综上所述，通过免疫学及遗传学等方面研究证明链球菌、金黄色葡萄球菌、马拉色菌参与银屑病的发生与发展，抗感染治疗可缩短病程、改善患者的生活质量，对于银屑病的治疗有指导意义，目前国内外对其他微生物(病毒、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌等)已经开始研究，但具体报道较少。研究者可从银屑病的治疗方面进一步探讨银屑病并发感染的发生与发展机制，也可进一步探讨微生物感染诱发或加重银屑病病情的免疫机制。

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