文章转载自：中国皮肤性病医学杂志

作者：朱莲花，李美玲，李周娜，金哲虎

瘢痕疙瘩是由于组织损伤后胶原和细胞外基质合成和降解失衡，胶原过渡沉积而形成的良性肿瘤，其浸润生长于真皮和皮下组织，通常不会自行消退，具有一定的遗传易感性，由多基因共同作用下形成的。学者们经过长期研究，得出关于瘢痕疙瘩发病机制有关的细胞因子及基因，并揭示了各类基因与细胞因子在瘢痕疙瘩发生、发展中的作用，以及各类基因与细胞因子之间的相互作用机制。本文对瘢痕疙瘩发病机制的最新研究进展进行综述。

1细胞因子

1. 1转化生长因子( transforming growthfactor-β，TGF-β)TGF-β 是分泌型多肽信号因子，在哺乳动物中有三种亚型，分别 为TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3。TGF-β刺激细胞外基质蛋白的合成与沉积，抑制胶原酶的产生，且能拮抗某些细胞因子的致丝裂作用，是成纤维细胞的有效趋化因子。可通过旁分泌和自分泌作用于炎症细胞及修复细胞，产生细胞的趋化性迁移、增生分化，以及细胞外基质合成与分泌起重要的生物学作用。TGF-β1主要介导细胞外基质的合成和迁移，TGF-β2主要介导细胞的生长和增殖，增强纤维粘连蛋白和胶原等细胞外基质蛋白分泌的作用。在TGF-β1 /Smad3信号传导通路中，起信号转导作用的主要是TβＲ-1，该通路主要包括两个丝氨酸/苏氨酸激酶受体，以及可以进入细胞核的 受体底物—Smads蛋白。 受体性Smad7是TGF-β1 / Smad3信号转导通路的负反馈调节蛋白，在瘢痕疙瘩组织中Smad7的mＲNA水平下调引起TGF-β1 /Smad3信号转导通路中负反馈调节抑制。

1. 2成纤维细胞生长因子( fibroblastgrowth factor，FGF) FGF是一个蛋白质家族。FGF一方面可以促进成纤维细胞的生长，另一方面又可以刺激胶原酶的表达。不仅能促进成纤维细胞的有丝分裂、中胚层细胞的生长，而且还可以刺激血管的形成，在创伤愈合过程中发挥重要作用。成纤维细胞生长因子包括酸性成纤维细胞生长因子( a FGF)和碱性成纤维细胞生长因子( b FGF)。抑制I型胶原的a FGF对其体外培养的瘢痕疙瘩及正常皮肤成纤维细胞具有促进增殖作用，随浓度的增加，促增殖作用增强。其对血管内皮细胞有很强的促分裂作用，并可趋化血管内皮细胞迁移到胶原基质中。由于b FGF对血管内皮细胞有很强的促有丝分裂作用，故其可刺激血管形成。b FGF还可以明显下调增生性瘢痕和瘢痕疙瘩I型胶原蛋白mＲNA的表达，使胶原蛋白产生减少，并提高胶原酶mＲNA水平，刺激胶原酶表达，提高其活性。

1. 3血管内皮生长因子( vascular endo-thelial growth factor，VEGF)VEGF是一种由各种正常细胞或肿瘤细胞合成和分泌的糖蛋白。主要表达于表皮基底层及棘层细胞、血管内皮细胞胞浆，在血管形成、促进创伤愈合与组织修复、促进组织再生过程中起到重要作用。VEGF与受体结合后可促进炎性细胞的聚集，使血管内皮细胞的增生并且提高微血管对大分子物质通透性的作用，从而加重炎性反应。VEGF在正常皮肤中低表达，而在瘢痕疙瘩浸润部位的肌成纤维细胞中过度表达。VEGF能刺激纤溶酶原活化因子抑制剂-1的表达增高，而在正常皮肤成纤维细胞中无明显改变，对尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂无论在正常皮肤还是瘢痕疙瘩中均无刺激作用，并且证明细胞外信号调节激酶信号传导通路也参与了 VEGF 诱导的纤溶酶原活化因子抑制剂-1的表达。

1. 4血小板源性生长因子( platelet de-rived growth factor，PDGF)PDGF是间质结缔组织来源细胞的一种很强的有丝分裂剂，主要由血小板的 α 颗粒释放，也可由血管内皮细胞、激活的巨噬细胞和血管平滑肌细胞产生，使细胞很快进入S期。胶原蛋白和纤维连接蛋白是由于PDGF使巨噬细胞激活，诱导成纤维细胞产生，引起细胞外基质的异常。当人体受到创伤后，PDGF是最先到达损伤区的生长因子，参与其自身的创伤修复并调节胶原的合成与分解，这种变化是由于PDGF主要通过成纤维细胞的增殖、分裂、趋化的促进剂纤维黏连蛋白合成增加等作用来完成的。瘢痕疙瘩的组织成纤维细胞中，先发生PDGF受体 α 转录水平上调，使其蛋白表达增加。PDGF受体 β 虽有表达增高，但其表达主要位于细胞核，而不是细胞膜。所以，促进炎症和促进瘢痕疙瘩生成效应主要是瘢痕疙瘩成纤维细胞表面的PDGF受体β所致。

2基因

2. 1ＲUNT相 关 转 录 因 子3 ( humanrunt-related transcription factor，ＲUNX3)ＲUNX3

基因是新发现的一种抑癌基因，是ＲUNT相关转录因子家族的重要成员之一。ＲUNX3基因位于人染色体1号短臂1p36. 1，总长约为67kb，6个外显子和1290bp的开放阅读框，具有高度保守作用的典型的Gp G岛序列区域甲基化是ＲUNX3基因表达失活的主要原因。ＲUNX3基因可能作为TGF-β 传导通路中的一个重要环节，参与TGF-β 上皮细胞生长的负调控作用。瘢痕疙瘩组织中的成纤维细胞过度增殖是因为 ＲUNX3基因缺 失 或处于抑制状态而导致的。ＲUNX3基因 ＲH120480片断基因突变是瘢痕疙瘩病变组织中特有的，使成纤维细胞对TGF-β 的生长负调控作用缺乏应有的反应，而TGF-β 促进纤维母细胞数量和细胞外基质的增加，从而引起细胞胶原增殖失控，细胞增殖-凋亡失衡，成纤维细胞大量进入增殖期，导致瘢痕疙瘩组织的增生和浸润性生长。

2. 2 P53基因 P53基因是重要的细胞周期调节基因和凋亡基因，是抑制细胞生长的调节因子，瘢痕疙瘩p53基因突变可产生截断的或不稳定的p53蛋白。由p53基因编码的p53

蛋白可以调控正常细胞凋亡和增殖，能够维持基因组的完整性及调控细胞周期且诱导细胞分化及凋亡。突变除外显子4外，均位于P53蛋白的特异性DNA结合区，影响其与靶细胞DNA 片段的结合。而位于DNA结合区外的突变，可导致p53蛋白空间构象发生改变，也可影响p53蛋白的磷酸化过程，使其失去正常的转录活化功能，失去了对细胞的增殖抑制作用，表现出负显性效应。P53基因结构的改变，可使成纤维细胞的凋亡减弱，成纤维细胞持续增长，大量胶原积聚。国外学者发现Np63仅仅在瘢痕疙瘩成纤维细胞中高表达，Np63过度表达可阻断P53的活性。

2. 3 Fas基因 Fas基因介导的凋亡在成纤维细胞的凋亡中发挥着重要的作用。Fas基因组DNA位于染色体10q24上，是全长36kb。Fas基因是神经生长因子( NGF) /肿瘤坏死因子( TNF)受体家族成员之一，Fas介导的死亡信号传递是介导病理性瘢痕成纤维细胞凋亡的最主要通道之一。外显子6，8，9突变可以造成Fas蛋白不表达或表达的蛋白无功能，使成纤维细胞凋亡缺陷并大量增殖，导致瘢痕疙瘩的形成。Fas蛋白在糖基化程度存在明显差异，增生性瘢痕成纤维细胞Fas蛋白糖基化程度最高，其次为瘢痕疙瘩，健康皮肤最低，Fas基因调控细胞凋亡异常从而使得成纤维细胞大量增生形成了瘢痕疙瘩。由于Fas蛋白与Fas L结合使凋亡基因产物的激活，诱导Fas L蛋白所在的细胞迅速发生凋亡。

2. 4 Smads基 因( drosophila mothersagainst decapentaplegic protein，Smads)Smads基因的表达失控可导致伤口的延迟愈合，不愈合或瘢痕过度增生。Smad3基因属于Smad基因家族成员之一，定位于15q21-22，全 长 约5. 7 kb。受 体 性Smad3基因的激活使信号传导通路的中间环节，Smad3基因表达后，TGF-β 不能诱导I型胶原合成。观察发现伤口局部Smad3的下调和Smad7的上调表达，有效阻断TGF-β1 /Smad3信号传导通路，减少细胞外基质沉着。TGF-β1是成纤维细胞的强效趋化因子，可通过旁分泌和自分泌直接或间接，单独或协同，同时或不同时作用于炎症及修复细胞，产生细胞的趋化性迁移，增生分化，以及细胞外基质合成与分泌三类重要的生物学效应。TGF-β1 /Smad3号传导通路影响瘢痕发生发展的每个时段。在婴儿时期不表达，在人生长发育的不同时期表达强度不同，有效阻断TGF-β1 /Smad3信号传导通路，减少细胞外基质沉着。

2. 5胶原三螺旋重 复 蛋 白1 ( collagentriple helix repeat containing1，Cthrc1)Cthrc1

基因最早发现于正常主动脉和球状损伤动脉基因序列差异性的检测研究。Cthrc1在受损或病态的动脉中表达，抑制胶原蛋白的表达和细胞的迁移，可在瘢痕的形成过程中起到调节作用。Cthrc1是一种新的具有生化活性的基因产物，作为一种强效抑制胶原基质沉积的调节剂，通过Cthrc1与TGF-β 信号通路之间的相互作用，在瘢痕疙瘩成纤维细胞中Cthrc1的过度表达可明显抑制TGF-β1诱导的I型胶原的表达与合成。2. 6 PTEN基因PTEN基因是一种抑癌基因，具有磷酸化活性。PTEN基因编码的蛋白在胞质中具有双重特异性。PTEN因具有脂质磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性而调节细胞的转移和黏连以及生长和迁移。PTEN基因在某些病理状况下，组织修复时PTEN基因表达下降，导致瘢痕修复时成纤维细胞生长失控，血管增生紊乱，细胞外胶原的沉积，从而导致了病理性瘢痕的形成。PTEN基因可与基质金属蛋白酶血管生成信号影响肿瘤血管的生成，而基质金属蛋白酶在瘢痕疙瘩中也有表达。

2. 7核转录因子 κβ( nuclear factor kap-pa B，NF-κβ) NF-κβ 在细胞凋亡和增殖的调控中起关键作用。核转录因子κβ 信号通路贯穿于创伤修复与愈合的整个生物学过程，包括机体炎症反应、免疫反应、氧化反应、细胞凋亡等，对正常表皮发育和内环境稳定起到重要作用。在瘢痕疙瘩组织中表现为持久的炎症反应、免疫功能异常和浸润性生长等，具有类肿瘤的特性。以及成纤维细胞的凋亡延迟或不足、异常增殖、血管生成等多种病理现象，而NF-κβ 信号传导通路的活化又可以调控涉及原癌基因c-myc，c-fos的激活，刺激

bcl-2表达增强以及fas功能失活，导致成纤维细胞的分化、细胞凋亡减少。促进IL-1，IL-6，cyclin D1产生，刺激成纤维细胞增殖。所以其对于揭示瘢痕疙瘩复杂的发病机制有着根本意义。

3展望

瘢痕疙瘩虽属于良性肿瘤，但在一定程度上具有恶性肿瘤的生物学特性，如生长迅速，浸润正常组织，单纯切除后极易复发等。研究瘢痕疙瘩形成过程中细胞因子的作用机制以及基因失控表达异常产生的结果可为以后的基因诊断疾病及治疗奠定基础。

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