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文章转载自:中国皮肤性病医学杂志
作者:王玲艳,吴超,晋红中
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,常合并有肥胖、糖尿病等代谢异常。近年来人们逐渐认识到肥胖也是一种慢性的低度系统性炎症,大量脂肪因子及炎症相关信号调控在其发生发展中起重要作用。与一般人群相比,银屑病患者的肥胖发病率较高。本文就银屑病与常见脂肪因子之间相互作用的可能免疫学机制做一综述。
瘦素是食欲和能量消耗的调节剂,主要由白色脂肪组织中的脂肪细胞产生,亦有研究表明胃黏膜及胎盘滋养细胞等非脂肪组织中也能产生瘦素。已知其在肥胖等慢性炎症状态中起重要作用。肥胖个体及慢性炎症中瘦素水平升高,却不能在体内发挥抑制食欲、降低摄食等功能,因此有人认为这些患者对瘦素的敏感性降低或者无反应,产生了瘦素抵抗(leptin resistance),其机制目前尚未完全阐明,有研究表明瘦素抵抗的产生可能与 瘦 素 受 体 OB-R 的 突 变 有关。另外,IL-1Ra 及细胞因子信号传导抑制蛋白-3(SOCS3) 等蛋白可能对瘦素的功能进行负反馈抑制,从而促进瘦素抵抗的发生。Hamminga 等推测肥胖患者体内瘦素水平增高,可能通过释放前炎症因子促进银屑病。减肥能明显降低瘦素水平,提高胰岛素敏感性,降低代谢综合征和心血管疾病发生的可能性。重度银屑病患者中,瘦素和瘦素受体表达明显高于对照。银屑病患者外周血中瘦素水平升高不仅源于脂肪组织,而且源于炎症过程。
瘦素受体存在多种亚型,其中长链受体亚型 OB-Rb 具有信号转导功能,是介导瘦素生物学功能的主要受体。瘦素受体属于 IL-6 受体家族成员,自身没有酶活性,主要通过激活酪氨酸蛋白激酶 2 ( JAK2) 实现信号转导。受体与JAK2 结合后,能活化 SOCS3,SOCS3 是酪氨酸蛋白激酶/信号传导子和转录激活子(JAK/STAT) 途径的负反馈调节因子之一。可溶性瘦素受体是瘦素在人类血液中的主要结合蛋白,由细胞表面瘦素受体的胞外区水解脱落产生,能调节瘦素的生物利用度。不同代谢性疾病的血液中可溶性瘦素受体浓度不同,瘦素敏感性也不同。已知肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病等都与可溶性瘦素受体水平呈负相关性,但银屑病患者体内可溶性瘦素受体水平不清。
研究发现瘦素能促进角质形成细胞的增殖、分化、迁移和大量炎症因子的分泌,并促进血管形成。将瘦素与成纤维细胞共培养发现,促炎因子如白介素-6(IL-6),趋化因子-1(CXCL-1),单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),白介素-8(IL-8),血管生成素-1,基质细胞衍生因子-1(SDF-1)均明显增高,并能使银屑病皮损中的成纤维细胞分泌更多的细胞粘附分子(ICAM-1)。体外实验证实瘦素对CD4+T 细胞分化成 Th17 细胞有促进作用,这种作用是通过瘦素受体实现的,同时瘦素还能促进 T 细胞分泌 IL-17。单核细胞中,瘦素增加多种活化标记物的表达,增强吞噬作用并上调细胞因子的分泌。在内皮细胞中,瘦素上调粘附分子的表达,诱导氧化应激。瘦素在炎症中扮演双重角色:一方面活化单核细胞和巨噬细胞并促进促炎症因子TNF-α,IL-6,IL-9 的分泌,另一方面能指导 T 细胞分化为 Th1。说明它不仅能通过诱导皮肤中不同细胞分泌炎症细胞因子,还能通过表达的表面分子的变化使浸润的免疫细胞适应环境,从而在银屑病的发病机制中起促炎作用。
脂联素主要由白色脂肪组织分泌,以往认为它是胰岛素抵抗的代谢中间产物,现在认为它是免疫反应的中介物。脂联素单体能通过其胶原区域三聚化形成低聚体,但外周血中同时存在三聚体和低聚体,二者可能对胰岛素敏感性有不同的作用。活化的免疫细胞释放白细胞弹性蛋白酶,对脂联素进行剪切,剪切后不同的肽段可能作用不同。脂联素在不同的疾病过程中具有不同的调节作用,如在 II 型糖尿病、代谢综合征等代谢性疾病中,脂联素水平与 TNF-α 以及IL-6 的水平呈负相关,提示脂联素在正向能量平衡的过程中起到抑制炎症的作用,研究表明脂联素可能通过抑制 NF-κB 的活性发挥其抑炎功能。相反,在如I 型糖尿病、风湿性关节炎及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病及慢性炎症疾病中,脂联素能够上调 IL-6、MCP-1 等炎症因子的表达,从而促进炎症产生。上述发现提示脂联素具有双向调节作用。脂联素通过与其受体 AdipoR1 和AdipoR2 结合,能活化 AMPK,p38-MAPK,c-Jun 氨基末端激酶( JNK) ,过氧化物酶体增殖物激活受体α( PPAR-α)转录因子和 NK-κB 等多种信号途径。脂联素与 AdipoR1/AdipoR2 结合后,能通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号途径促进角质形成细胞的增殖和迁移。Jung MY 等发现,脂联素能通过磷脂酶 C-γ( PLCγ) /JNK/NF-κB信号转导途径,增加树突状细胞 MHCⅡ类分子的表达,使其成熟和活化并分泌大量促炎症因子;脂联素作用于树突状细胞后,在体内和体外均能促进 Th1 和Th17 细胞反应。在经典的咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型中,脂联素能直接作用于小鼠真皮 γδT 细胞,通过 adipoR1抑制 IL-17 合成,同时还证实银屑病患者的皮肤组织尤其是皮下脂肪脂联素水平是降低的,这为脂联素在银屑病的发病机制中起作用提供佐证。脂联素能诱导单核细胞和巨噬细胞释放抗炎因子IL-10 和 IL-1 受体拮抗剂,从而抑制 IL-6水平,脂联素还能抑制 TNF-α 的分泌及其生物活性,而 TNF-α 也抑制脂联素的产生。在内皮细胞中,与 TNF-α 的作用相反,脂联素下调粘附分子ICAM-1和血管细胞粘附分子1 ( VCAM-1) 的表达。综合考虑,研究者认为脂联素是有益的。
内脂素主要在内脏组织中高表达,并与腹型肥胖、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数呈正相关,并且与胰岛素敏感指数、高密度脂蛋白呈负相关。内脂素可以降低血浆葡萄糖和胰岛素水平,对胰岛素有增敏作用,同时还有类胰岛素效应。实验发现内脂素能与胰岛素受体结合,激活胰岛素信号通路,产生的类胰岛素活性作用能够迅速降低血糖,有效防止胰岛素抵抗。内脂素可通过NF-κB和STAT信号通路作用于角质形成细胞,促进多种炎症因子表达,在银屑病的发展中起促进作用。内脂素作用于内皮细胞,使其分泌的血管内皮生长因子(VEGF) 水平明显提高,并降低金属蛋白酶 ( TIMP-1和 TIMP-2)的表达,使得内皮增生,毛细血管腔形成,这些效应是通过活化 PI3K/Akt 和 ERK1 /2 通路实现的。Bae YH等发现内脂素能诱导内皮细胞分泌成纤维细胞生长因子 2(FGF-2),这种作用是 Notch1 信号通路依赖的。在胶原诱导性关节炎小鼠模型中,内脂素基因敲除的单核细胞能抑制疾病的进展,这是通过减少 IL-6 的分泌,减少 CD4+T 细胞向 Th17 细胞分化,以及减少单核/巨噬细胞及中性粒细胞在关节中的浸润实现的。
趋化素是一种与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和炎症相关的脂肪因子,在许多器官的肿瘤发展中起重要作用。内脏脂肪组织是趋化素主要来源之一,趋化素是一种促炎症因子,由白色脂肪组织释放,血液中趋化素浓度常与身体质量指数(BMI)强相关。趋化素具有三个受体,即 chemR23(又 称 CMKLR1)、CCRL2 和 GPR1。CCRL2 能在细胞表面富集趋化素,并介导细胞将趋化素呈递给 chemR23。chemR23 和 GPR1 能通过 Ras 同源基因(Rho) /Rho 相关螺旋卷曲蛋白激酶(Rho A/ ROCK)通路引起趋化素相关的信号传递,但 GPR1 的具体作用仍未完全明确。趋化素在天然免疫和获得性免疫中均起到重要作用。一方面,趋化素能在纳摩尔级浓度范围调节抗原呈递细胞(如树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等),将其招募至炎症区域;另一方面,它能阻止前炎症介质的合成,作用于巨噬细胞表现为抗炎作用。表皮中富含趋化素,在皮肤炎症中,趋化素起重要作用。研究证明,银屑病中趋化素表达增多,表达 chemR23 的树突状细胞浸润增多,趋化素/chemR23 轴介导的免疫效应在银屑病发展早期起作用。在培养的人类皮肤中发现,银屑病的关键细胞因子 IL-17,IL-22 能显著降低趋化素的表达。在关节炎中,趋化素可通过活化 MAPKs (ERK 1 /2) 和 Akt 信号通路,作用于软骨细胞,产生大量炎症因子如 IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β和多种基质金属蛋白酶。促炎症因子如 TNF-α、IL-1β及IL-6 能调节人内皮细胞表面chemR23 的表达。此外,趋化素还能通过活化 MAPK,Akt 和内皮细胞明胶酶(MMP-2 /9)等相关多种信号途径引起新生血管形成,促进内皮细胞增殖、迁移和毛细血管管腔形成。
RBP4 是 2005 年发现的一种新的脂肪因子,血清 RBP4 主要由肝脏分泌,其次是脂肪组织。RBP4 在体内主要担负运载视黄醇的任务,其次是与甲状腺素运载蛋白(TTR) 结合以增加RBP4-视黄醇的稳定性。血 RBP4 水平在银屑病患者中升高,并与 PASI 评分呈正相关,是可能与银屑病合并代谢综合征倾向相关的介质之一。
RBP4 在脂肪组织的巨噬细胞中也有分泌,Broch M 等检测了在外周血中单核细胞和不同时期巨噬细胞中RBP4的表达量,发现未向巨噬细胞分化的单核细胞中不表达 RBP4,而随着巨噬细胞分化成熟,RBP4表达量逐渐升高。在受到 TNF-α或 LPS 刺激发生炎症后,巨噬细胞的 RBP4 表达明显减少,这说明脂肪组织的巨噬细胞不是在银屑病中升高的RBP4的主要来源。RBP4 与其膜受体 STRA6 结合后,通过活化 NADPH 氧化酶和 NF-κB,可刺激内皮细胞表达血管细胞粘附因子(VCAM-1)、细胞间粘附因子(ICAM-1)、E 选择素、单核细胞趋化蛋白 1(MCP-1)和 IL-6 等炎症因子,这些因子主要调节白细胞招募和内皮组织粘附,在内皮组织产生炎症的过程中起重要作用。
综上所述,银屑病相关的细胞因子,如 TNF-α,IL-17,IL-22 和 IL-6 能够作用于脂肪细胞的代谢过程,影响脂肪形成及胰岛素抵抗。脂肪细胞等分泌的脂肪因子,如瘦素、内脂素、趋化素、视黄醇结合蛋白 4 等能够通过 Th17 和 Th1 细胞,促进炎症因子的产生;而脂联素在这个过程中可能发挥抑炎作用,对炎症进行控制,从而形成一个调节炎症反应平衡的相互作用网络。免疫细胞与脂肪细胞之间调控失衡,可能是银屑病发生发展过程中的重要因素之一,但其确切的作用机制仍需要进一步的研究。对脂肪因子的作用及其机制进行深入研究,可能为银屑病的诊断、分子标识及治疗靶点的发现提供新的依据。
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