文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学2017年第2期

作者：施银娟，刘璐，林艳，崔勇

系统性红斑狼疮(systemic lupus ery-thematosus，SLE) 是一种多发于青年女性的自身免疫性炎症性结缔组织病，可累及全身多个器官，以皮肤、肾脏、血液系统、肺脏、神经系统、心脑、肌肉骨骼等器官损害为常见。其临床表现复杂多样，病程长且变化多，常表现为活动期、缓解期交替发生。实验室检查发现患者血液学指标异常较为多见，其中淋巴细胞减少是SLE 最常见的临床表现之一，也是SLE诊断标准中血液系统受累的依据之一。

1 SLE 伴发淋巴细胞减少的概况

根据美国风湿病学会(the AmericanCollege of Rheumatology，ACR)、系统性红斑狼疮国际合作组 ( the Systemic LupusInternational Collaborating Clinics，SLICC)的 SLE 评分标准，外周血中淋巴细胞计数 ＜1. 5 × 109个/L、至少发生两次，则定义为淋巴细胞减少。SLE 患者伴淋巴细胞减少的发生率为20% ～93%，儿童患者为24% ～ 59%，成人初诊SLE 时的发生率为 62%，随着疾病进展，累计发生率超过 90%。淋巴细胞水平在 SLE 的病程中呈动态变化，患者接受治疗后其变化趋势也难以预测。在 SLE 患者的实验室检查中，血液学指标的异常最为常见。Aleem 等研究了624 例 SLE 患者［90. 7% 女性，平均年龄(34. 3 ±11. 9) 岁］的血液学指标异常情况，其中淋巴细胞减少的发生率位居第二为40. 3% ，仅次于 63% 的贫血发生率。在白细胞减少中，淋巴细胞减少最常见，其次为30. 0% 中性粒减少的发生率。相当多的 SLE 患者在接受治疗、甚至是治疗后的数年，其血液学指标的异常仍没有改善，其中贫血最难恢复，白细胞减少次之。

2 SLE 伴发淋巴细胞减少的机制

SLE淋巴细胞减少的机制尚不明确，有报道称抗淋巴细胞抗体( antilym-phocyte antibodies，ALA) 的产生是其发生的重要机制之一。Li C 等研究了130例中国 SLE 患者［93. 8% 女性，平均年龄(33. 3 ± 12. 4)］，结果伴淋巴细胞减少的患者中超过半数检测到 ALA，而检测ALA 阳性的患者中有90. 9% 发生淋巴细胞减少。多元分析发现，ALA 与淋巴细胞减少之间存在独立相关性。ALA 导致淋巴细胞减少可能的机制包括:①ALA导致循环中 T 淋巴细胞耗竭;②ALA 通过补体介导的细胞毒作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用、细胞表面抗原的调理作用、上调或下调免疫反应中各种细胞的功能，对淋巴细胞产生直接损伤作用从而导致细胞凋亡。此外，近年来，越来越多的学者发现，淋巴细胞自身的凋亡在 SLE 淋巴细胞减少的机制中也发挥着一定的作用。Dhir 等采用外周血单一核细胞 ( pe-ripheral blood mononuclear cells，PBMC )流式细胞分析发现，T 细胞百分比的下降，与 T 细胞的凋亡水平成反比，提示两者之间存在因果关系。研究表明，不论狼疮患者是否存在淋巴细胞减少，淋巴细胞计数尤其是 PBMC 中 T 细胞的比例，与淋巴细胞自身的生理或病理情况相关(如发生凋亡)。淋巴细胞减少症可能与 T 淋巴细胞自身的凋亡敏感性增加有关。Rastin 等研究了 35 例患者(女23 例，男 12 例) 、20 例对照( 女 10 例，男10 例)，女性患者的 T 细胞凋亡水平较男性显著增高，经半定量 RT-PCR 分析，女性患者雌二醇(AS) 组在雌二醇暴露后，Caspase-8 的表达水平是非培养非暴露(BS)组的 3 倍(1. 34 ± 0. 19 vs. 0. 45± 0. 09)，而在男性仅增加两倍 ( 1. 7 ±0. 27 vs. 0. 96 ± 0. 23 ) 。但是 Caspase-8和 Fas L 绝对表达水平男性患者较女性患者高。一般认为，细胞诱导凋亡可经过内在、外在两种途径。凋亡受体 Fas，配体 Fas L，Caspase-8 是外在凋亡途径信号转导通路中的重要组成部分，抗凋亡蛋白 Bcl-2 是内在凋亡途径的重要组成部分。研究表明 SLE 患者体内 Fas L，Caspase-8 的表达水平显著升高。SLE 伴淋巴细胞减少的患者，体内各T 细胞亚群之间的作用机制还不明确。Gómez ‐ Martín D. 等研究分别入选了 84 例 SLE 患者和健康对照，发现伴淋巴细胞减少较不伴淋巴细胞减少的患者，其CD4+CD25highT ( Treg ) 细胞、CD4+CD69+T 细胞的绝对计数持续减低，且狼疮活动度评分较高。淋巴细胞减少的患者，发生Treg 细胞减少的风险更高。而淋巴细胞减少的患者中，经硫唑嘌呤治疗的病例又区别于狼疮的病情活动，前者表现为 CD4+CD69+T 细胞、CD4+IL-17+T 细胞的绝对计数减低，还伴有Treg 细胞的免疫耐受能力的下降。有关功能的研究发现，SLE 患者的效应T细胞存在过度增殖，且对自身Treg 的免疫耐受产生抵抗，导致患者体内的免疫功能发生紊乱。

3 淋巴细胞减少与伴发感染之间的相关性

SLE 患者伴淋巴细胞减少时，可无临床表现，可伴发感染，或提示狼疮病情的活动。其中，淋巴细胞减少的患者发生感染的风险是否增加，尚存在争议。一些体外的实验研究表明:淋巴细胞减少与免疫反应紊乱相关，而患者淋巴细胞的减少与发生感染的风险之间是否存在直 接 关 联 尚 不 明 确。Merayo-Chalico等研究了167例SLE 患者(伴感染 89例，不伴感染 78 例)，结果表明:淋巴细胞减少、激素的治疗、C3减低是SLE 患者发生严重感染的独立危险因素，SLE 初诊及病程中伴发淋巴细胞减少，是患者发生重度感染的危险因素。而相关的报道中，实验结果更多的是提示与机会性感染有关。此外，该实验结果未发现免疫抑制剂(泼尼松、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、氯法齐明) 与淋巴细胞减少相关，而临床报道中，淋巴细胞减少可能与免疫抑制剂的治疗相关。实验中近半数(49. 4% )重度感染的患者发生了泌尿生殖系统、皮肤软组织的感染。发生感染的SLE 患者(23% ) 中(包括菌血症、中枢神经系统感染、播散性感染)，死亡率也相应升高(约 20% )，提示伴发淋巴细胞减少的患者易发生致命性感染。感染的病原体多数是单种细菌，其中超过 5%属于高危致命性病原体(如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、光滑念珠菌等)，分枝杆菌也较常见。

4 淋巴细胞减少与神经精神狼疮之间的相关性有关

SLE 患者神经系统的受累的情况还未完全明确，患者不同的神经精神症状发病率的研究中，各实验研究的报道均不相同。神经精神狼疮( neuropsy-chiatric SLE，NP-SLE) 在国际上还没有统一的定义标准，在出现狼疮的临床表现、较明显的神经精神症状(如意识障碍或癫痫 发 作) 之 前，一 般 难 以 确 诊。Yu等对 186 例儿童 SLE 患者做了回顾性病例分析研究，发现初诊 SLE 时患者发生淋巴细胞减少( ＜ 1500 /mm3) 与口腔溃疡、白细胞减少、抗 ds DNA 抗体、C4的下降明显相关;狼疮复发时，淋巴细胞减少与抗ds DNA 抗体、甲强龙的冲击治疗、狼疮的活动度、组织器官的损伤相关。多元回归分析发现，重度淋巴细胞减少是 NPSLE 的独立危险因素，而对狼疮肾炎 ( LN) 则 是 保 护 性 因 素。Chi-ba，Sommerlad 等共报道了3 例首发表现为神经精神症状的 SLE 病例，提示淋巴细胞减少有助于 NPSLE 的早期诊断。患者均以典型的精神症状(抑郁状态、幻听、错觉等)为主诉，其中 2 例伴有面部的红斑史，血液检查均有淋巴细胞的减少，而无其他异常。临床上单纯的抗精神病治疗疗效较差，联合激素、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗病情则有效缓解。提示临床表现为精神症状、认知障碍、癫痫发作的病例需做出 NPSLE 的独立诊断。对患者既往病史的评估及相关的实验室检查可提供 NPSLE 的诊断线索，并建议专科治疗。

5 针对调节淋巴细胞功能的靶向治疗

SLE 患者伴淋巴细胞减少尚没有针对性的治疗。狼疮复发经治疗后，有关狼疮活动度的指标也随之好转，淋巴细胞计数也会升高。而 B 细胞是 SLE 发病机制的中心环节，因此目前针对 B 细胞的靶向干预治疗研究较多。B 细胞清除治疗(B cell depletion therapy，BCDT)，区别于传统的非特异性免疫抑制治疗。BCDT 通过生物靶向性特异性清除 B 细胞发挥作用。利妥昔单克隆抗体(ritux-imab，RTX，美罗华) 作为目前最受关注的 BCDT，是一种抗人 CD20 人鼠嵌合的单克隆抗体，可以特异性结合于 B 细胞膜表面的CD20 抗原，通过补体依赖、或抗体依赖的细胞毒作用、诱导凋亡等途径清除 B 细胞，从而减少体内自身抗体和促炎症因子的产生，达到免疫抑制的疗效。美罗华在开放性实验研究及临床应用中，均表示疗效较好。然而，有关肾外 SLE 和狼疮肾炎的两个大样本随机对照实验，未得出同前一致的结论。与美罗华的临床应用相比，这一实验提出了临床治疗中尚存在的很多疑问，我们不仅要研究 BCDT 在大样本人群中的治疗价值，同时也需要准确检测出受试药物的真实疗效，以期在研究 SLE 的临床治疗上设计出更好的实验方案。

Li 等研究了 35 例伴难治性血细胞减少的 SLE 患者，接受间充质干细胞移植( mesenchymal stem cell transplanta-tion，MSCT) 治疗:患者在治疗后 1 周，循环中 Th17 细胞数量即有所下降，其百分比在随后的1 月、3 月、6 月表现为继续下降，随访 12 月时，Th17 细胞数量则渐趋正常水平，且伴狼疮活动度评分减低、患者的血液学指标改善。同时，Treg 细胞( regulatory T cells) 水平在治疗后1周、1 月、12 月表现为逐渐上调恢复。结果提 示，MSCT 治 疗 后 循 环 中 Treg 与Th17 之间动态平衡的重建，是患者血液学指标改善的潜在机制。同时体外实验的验证结果也表明，MSCs 可上调CD4+CD25+Foxp3+T 细胞的比例、下调CD3+CD8-IL-17A+T 细胞的比例。实验中35例 SLE 伴难治性血细胞减少的患者，经MSCT 治疗之后，绝大部分患者维持病情平稳所需的激素及免疫抑制剂的用量逐渐减少，随访一年以上，患者仍处于缓解期。然而狼疮患者在MSCT 治疗之后表现出的 Treg 细胞上调和 Th17 细胞下调，是MSCT 的直接效应，还是MSCT 与免疫抑制剂治疗的联合效应，还有待进一步的研究。

6 结语

淋巴细胞减少是 SLE 患者常见的血液学异常之一，淋巴细胞减少及减少的程度均与 SLE 的活动度相关。重度的淋巴细胞减少患者易发生机会性感染，尤其是正在接受免疫抑制剂治疗的患者，需进行预防性的治疗。SLE 是一种复杂的慢性疾病，病程长变化多，目前传统药物在治疗上虽然疗效确切，但其副作用严重影响患者的生活质量及预后。因此理想的治疗方法应能阻止疾病进展、最大限度降低器官损害、提高患者的生活质量。目前生物制剂靶向治疗得到了广泛关注，但只有少数的临床试验取得了成功，其中B 淋巴细胞靶向治疗的有效性已在很多试验中得到了证实。

注：本文仅作为学术交流，严禁商用，版权归原作者所有，如有侵权请立即与我们联系，我们将及时处理。

射频微针 | 无暇瓷肌，触手可及

ZKKL-射频微针治疗是由“微针的探头、射频的能量及飞梭雷射的分段式技术”设计组成。微针探头采用直径仅有0.12mm的“黄金微针”进入肌肤深层，将涂抹在皮肤表层营养元素通过微针导入肌肤深层：”黄金微针“在进入皮肤深层后如同导弹系统一般，以瞬间震动方式将微针插入皮肤，并在0.1秒内快速将射频能量完整注入真皮层，促使胶原蛋白有效增生与重组。微针射频治疗不仅能修复流失塌陷的老化肌肤（皱纹、松弛）问题，更能解除表皮烫伤的风险。