文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学2017年第2期

作者：刘丹，高军，任万明

皮肤作为人体最大的器官，是人体内外环境的分界和重要物理屏障，同时也是重要的免疫器官，与体内其他免疫系统相互作用形成一个复杂的网络系统，共同维持皮肤微环境和机体内环境稳定。肥大细胞是皮肤主要的免疫细胞之一，广泛分布全身结缔组织中，以皮肤、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜下层结缔组织中的毛细血管、淋巴管周围及外周神经居多，其分布特点提示肥大细胞是抵御病原体入侵的第一道防线的重要力量。被各种物理、化学、生物因子激活后肥大细胞以脱颗粒的方式释放多种生物活性物质进而引起相应的生理病理变化。在不同皮肤病过程中释放的生物因子、脂质介质、类蛋白酶等有所区别，作用机制也不尽相同，现综述肥大细胞在不同皮肤疾病中的作用。

1 肥大细胞增生症

肥大细胞增生症是一种主要病理表现为肥大细胞在一个或多个器官的聚集增生的单克隆性疾病，包括皮肤肥大细胞增生症和系统性肥大细胞增生症，其发病机制与细胞 c-kit 基因的点突变引起的 C-KⅡ蛋白自身磷酸化相关。皮肤肥大细胞增生症是肥大细胞增生症中最常见的一种类型，儿童多见，临床表现为分布于躯干和四肢的表皮局部色素沉着，也 可表现为摩擦性荨麻疹 ( Darier征)，在 Darier 征加重时皮损可出现水疱或大疱样皮损。系统性肥大细胞增多症则多见于成人，临床表现除典型皮损外还可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、全身性过敏反应及骨质疏松等系统性症状。无论是皮肤症状还是系统表现，大多由异常增生的肥大细胞分泌和释放的介质引起。

2 肥大细胞在荨麻疹中的作用

荨麻疹是由于皮肤、黏膜小血管反应性扩张及渗透性增加而产生的一种局限性水肿反应。肥大细胞是荨麻疹反应的主要效应细胞，同时也是Ⅰ型超敏反应的始动效应细胞。其发病机制可分为超敏反应和非超敏反应，非超敏反应通常由于某些食物、药物及物理、机械刺激直接刺激肥大细胞释放组胺导致荨麻疹发生;超敏反应多数为 I 型，I 型超敏反应机制为当过敏原进入机体接触巨噬细胞，呈递抗原信息，诱导 B 淋巴细胞产生特异性抗体 Ig E，该抗体与肥大细胞表面的高亲和力受体 FcεRⅠ相结合使机体处于致敏状态，当相同或相似变应原再次进入体内，致敏肥大细胞表面的 2 个相邻的高亲和力 IgE 受体通过抗原发生交联，激活信号转导系统导致肥大细胞迅速脱颗粒，释放一系列生物活性介质如组胺、白三烯、类胰蛋白酶、前列腺素和白介素等激活下游次级效应靶细胞，引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增加等一系列病理变化，引起皮肤、黏膜、呼吸道和消化道等局部或全身性过敏反应症状。

3 肥大细胞在特应性皮炎中的作用

特应性皮炎是一种与遗传过敏素质有关的慢性炎症性皮肤病，表现为瘙痒、多形性皮损及渗出倾向，常伴发哮喘、过敏性鼻炎。肥大细胞在变态反应性炎症疾病的发病机制中起着核心作用，炎症状态下，肥大细胞高表达 FcεRⅠ使其更多的结合抗体 Ig E，有利于肥大细胞与抗原接触时的激活、分泌细胞因子、炎症介质等。变应原激发试验的早期，主要是以肥大细胞为代表的初级效应细胞的作用结果;而 4 h 以后出现的迟发期反应是以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞为代表的次级效应细胞作用的结果。肥大细胞分泌的多种炎性介质及细胞因子通过影响淋巴细胞的特异性反应参与免疫调节反应。肥大细胞分泌的 IL-4 促使 Th0 分化为 Th2 细胞，Th2 细胞分泌的 IL-4 和IL-5 可诱导 Ig E 的生成和嗜酸性粒细胞的活化。因此约 80% 的特应性皮炎患者血清 Ig E 水平增高，Th2 细胞在特应性皮炎患者的皮损中显著增高。肥大细胞可通过产生白三烯 B4 ( LTB4) 募 集 表 达LTB4 受体的 Th1，Th2，CD8+T 细胞到达炎症区域，也可通过产生的 TNF-a 上调内 皮 细 胞 血 管 细 胞 间 黏 附 分 子-1(VCAM-1)、E 选择素等黏附分子的表达，促进循环中的淋巴细胞进入炎症区域，类胰蛋白酶和组胺可通过激活中性粒细胞参与机体免疫反应，脂质介质可以募集到 T 淋巴细胞并诱导抗原特异性 CD8+T 细胞的活化和增殖，使其分泌IL-2，INF-γ 和巨噬细胞炎性蛋白等，肥大细胞还可以加速树突状细胞成熟并加强其功能，并且通过释放肿瘤坏死因子招募树突状细胞向炎症部位迁移。

4 肥大细胞在银屑病中的作用

银屑病是一种常见的由遗传因素、环境因素和免疫因素等多种因素共同作用引起的慢性炎症性皮肤病。临床表现为大小不等的红斑鳞屑性斑块。其组织病理特征为表皮细胞过度增生及成熟障碍，炎性细胞浸润。银屑病与炎症介质引发的复杂级联反应密切相关。细胞因子在银屑病的病理生理过程中起着关键性作用。IL-33 是 IL-1 家族炎性因子中的最新成员，可诱导人骨髓干细胞来源的成熟肥大细胞释放 IL-8，IL-8 可引起中性粒细胞的聚集。肥大细胞分泌释放的 IL-33 可导致淋巴细胞浸润，角质层细胞增殖，血管内皮增生。有研究发现鞘脂代谢产物鞘氨醇磷脂醇 SP是过敏反应中引起肥大细胞活化的主要物质，IL-33 可增强 SP 作用刺激肥大细胞释 放 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( VEGF)，VEGF 是很多炎症性疾病中促血管生成因子，使血管内皮细胞增生，血管通透性增加，在银屑病的病理过程中起重要作用。随着银屑病的发展，肥大细胞逐渐出现活化，促肾上腺皮质激素释放激素受体(CRHR-1)水平明显增高，活化的肥大细胞通过对 CRHR-1 的活化增加血管通透性。研究表明银屑病皮损中源自肥大细胞的细胞因子 IL-17 和 IL-22 水平明显增高，IL-17 和 IL-22 可共同抑制角质形成细胞的分化同时促进角质形成细胞增殖和向表皮上层迁移从而导致银屑病皮损中出现角化不全伴角化过度以及表皮突延长等表现。

5 肥大细胞在瘢痕疙瘩中的作用

瘢痕疙瘩是继发于皮肤损伤如切割伤、撕裂伤等之后出现的纤维性赘生物，是一种慢性炎症性疾病，组织学上表现为异常增多的细胞外基质、局部包括肥大细胞在内的炎症细胞浸润及大量细胞因子聚集。目前关于肥大细胞在瘢痕疙瘩的发病过程中所起作用尚不明确，但许多研究发现肥大细胞对瘢痕疙瘩中的效应细胞即成纤维细胞的生长增殖有重要作用。肥大细胞合成和分泌的活性介质和细胞因子，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、炎性介质和细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α、白三烯、前列腺素 E2 ( PGE2)等，刺激成纤维细胞增多和细胞外基质过度积聚进而促使组织纤维化。瘢痕疙瘩中的肥大细胞数量以及肥大细胞糜蛋白酶、类胰蛋白酶活性明显高于正常皮肤组织，糜蛋白酶和类胰蛋白酶对胶原纤维合成和组织重塑过程均具有双重作用，类胰蛋白酶既可以促进成纤维细胞增生，激活胶原酶，促使元胶原向纤维胶原转化，也能通过活化基质中金属蛋白酶和胶原酶，降解纤维蛋白原和数种基质蛋白;糜蛋白酶既可以通过活化金属蛋白酶促进胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白的分解，也可以通过刺激转化生长因子-β 释放而促进成纤维细胞增生。此外，糜蛋白酶还可以促进血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ，通过后者促进纤维组织重建。

6 肥大细胞在自身免疫性大疱病中的作用

大疱性皮肤病是一组发生在皮肤黏膜、以水疱、大疱为基本损害的皮肤病，根据发病机制可分为“自身免疫性大疱病”和“非自身免疫性大疱病”。大疱性类天疱疮是最常见的自身免疫性大疱性皮肤病，临床上表现为紧张不易破的大疱，糜烂、结痂、斑疹以及迟发性的剧烈瘙痒。主要病理特征为表皮下水疱，基底膜带 Ig G 和 C3 沉积以及血清中存在针 对 基 底 膜 带 成 分 即 半 桥 粒 抗 原BP230 和 BP180 的抗体。作为自身免疫性疾病的一种，天疱疮的发病机制包括细胞免疫和体液免疫，均需要 T 辅助细胞的介导。肥大细胞在大疱性类天疱疮的皮损中数量增加，大疱性类天疱疮患者体内肥大细胞释放的介质和蛋白酶浓度增高。肥大细胞能向 T 细胞提呈抗原或者分泌细胞因子影响 T 细胞的功能和活化，肥大细胞所分泌的 IL-4 能 诱 导Th0 细胞向 Th2 细胞分化，Th2 细胞分泌的细胞因子(IL-4，IL-5，IL-6，IL-10 及 IL-13) 可促进 B 细胞增殖、分化和抗体的产生参与体液免疫应答。

7 肥大细胞在皮肤念珠菌病中的作用

念珠菌是人体最常见的条件致病菌，各种原因造成的皮肤黏膜屏障破坏，内分泌失调，滥用抗生素导致体内菌群失调，尤其是免疫抑制的病人容易被条件性致病性病原体感染导致严重的真菌病，白念珠菌是主要病原菌，定植于皮肤、黏膜表面以寄生状态存在。皮肤中的肥大细胞是最先直接接触到白色念珠菌的免疫细胞之一，但其与真菌细胞之间的相互作用尚不明确。肥大细胞在反应的前、中、后期不同阶段脱颗粒产生不同细胞因子参与对真菌的免疫作用。在反应的起始阶段，白色念珠菌可诱导肥大细胞快速脱颗粒，肥大细胞释放的特殊细胞因子形成细胞外网格能暂时性抑制白色念珠菌的活性以及削弱其在皮肤上的定植的能力，与此同时，内化的白色念珠菌也能在肥大细胞内生长导致肥大细胞的死亡，此外被真菌感染的肥大细胞可分泌细胞因子募集中性粒细胞的聚集，在反应后期肥大细胞还可分泌释放有抗炎作用的细胞因子调节免疫反应。肥大细胞与真菌的相互作用表明肥大细胞通过产生释放特殊细胞因子可调节机体抗真菌免疫反应。

8 结语

肥大细胞在受刺激时以脱颗粒方式释放多种生物活性物质，鉴于肥大细胞在各种皮肤病过程中所产生的生物活性物质的多样性以及肥大细胞与病原体及其他免疫细胞的相互作用机制的多样性，肥大细胞在皮肤病理生理中的具体作用机制尚不明确，深入研究肥大细胞在皮肤病中的作用有助于阐明一些皮肤病的发病机制并为其治疗提供新的方向和选择。

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