文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学2017年第1期

作者：刘影，陈德宇，熊霞

幼年系统性硬皮病(juvenile system-ic scleroderma ，JSSc) 又称为幼年系统性硬化症是一种以对称性的皮肤增厚、硬化及多内脏器官纤维化改变为特征的慢性结缔组织疾病。临床罕见，早期缺乏典型的临床表现和特异的检查指标，临床上容易误诊，而早期的诊断、有效的治疗对改善预后至关重要。本文就JSSc的诊断标准、流行病学、病因及发病机制、临床表现、与成人SSc的区别、治疗及预后作一简单的综述，以加强对JSSc的认识，为临床诊断和治疗JSSc 提供依据。

1 诊断标准

JSSc 新诊断标准由欧洲儿科风湿病协会( PＲES) ，美国风湿病学术会( ACＲ)以及欧洲风湿病联盟( EULAＲ) 于 2007年共同制定。该标准把年龄小于16岁，同时满足 1 个主要标准和至少 2 次要标准的患者诊断为 JSSc。该标准标涉及了患者皮肤及内脏器官受损的表现和相关阳性检测指标。此外，该标准强调了指端皮肤和指端关节受累对诊断的必要性，而在成人 SSc 诊断标准中 SSc 的诊断可以没有皮肤的受累。对于敏感性和特异性该标准在成人 SSc 患者中得到了验证，在 JSSc 中还需要长期的临床验证。

2 流行病学

国内外文献报道，在所有硬皮病患者中，16 岁前发病者占不足 3% ，JSSc 更为 罕 见，患 病 率 约 为 0. 5/100 万。JSSc 好发于女孩，男女发病率比约 1∶3. 6，平均发病年龄约 8 岁，发病高峰年龄在10 ～ 16 岁，没有明确的种族偏向，有一定的家族聚集现象。JSSc 往往隐匿发病，早期症状不典型，常常误诊，从发病到明确诊断的时间不等，多数在 1. 9 ～2. 8 年。此外，在幼年时期发生的硬皮病有较高的致残率，在我国报道的儿童硬皮病致活动功能障碍的占 80% ，远比国外报道的 11% ～ 44% 高，学者认为可能与所分析疾病类型的不同、正规治疗时间的早晚及是否坚持治疗等因素有关。

3 病因及发病机制

JSSc 目前病因尚不清楚，其发病可能涉及多种因素的共同参与，已经报道与自身免疫、血管损伤、遗传、感染、创伤、炎症、胶原代谢异常等相关。

3. 1 自身免疫

JSSc 患者中存在抗核抗体( ANA) 的高阳性表达率以及多种自身免 疫 相 关 抗 体 如 抗 着 丝 粒 抗 体( ACA) 、抗 SCL-70 抗体、抗 PM-Scl 抗体、抗可溶性抗原( ENA) 抗体等在部分患者中的阳性检测率，提示自身免疫在其发病机制中起着重要的作用。Ｒeiff等比较了成人硬皮病患者和 JSSc 患者外周血中 T 淋巴细胞的 数 量，发 现JSSc 患者静止的调节性 T 淋巴细胞数量减少，记忆性的 CD4 T 淋巴细胞表达增加。他们推测，静止的调节性 T 淋巴细胞的减少及记忆性 CD4 T 淋巴细胞的增加启动了 JSSc 的发病，说明细胞免疫在JSSc 中可能的作用。

3. 2 血管损伤

Matucci-Cerinic 等报道 SSc 是原发于血管的疾病，患者常有四肢小血管的受损，出现雷诺现象、肢端毛细血管的异常表现，当累及较大血管时可导致严重皮肤溃疡、指趾或肢体缺血坏死，同时可出现心脏、肺、肾和胃肠道的功能障碍。对于大多数 JSSc 病人，同样以雷诺现象作为首发症状，紧接着出现随手指的肿大、甲襞毛细血管的异常等外周微血管功能障碍的表现。因此，血管损伤同样是 JSSc 发病的重要因素，可能的机制: ①免疫介导的细胞毒性、抗内皮抗体、缺血-再灌注损伤导致的血管内皮细胞凋亡; ②血管活性因子的失衡，包括缩血管物质内皮素的生成增加和舒血管物质一氧化氮、前列环素的生成减少。在 JSSc 患者，多种致病因素作用于血管，引起血管损伤，随后血管以纤维化的方式重建，导致组织缺血、纤维化及多器官功能故障。

3. 3 其他

JSSC 在组织病理上表现为过度沉着的均一化的胶原纤维及炎症细胞的浸润，与成人 SSc 患者相似，提示炎症、胶原代谢的异常同样参与了 JSSc 的发病; 偏高的家族病史可能支持遗传因素在发病中的作用，而在双胞胎中的低发病率，提示遗传因素的作用可能较小或涉 及 多 基 因 的 复 杂 特 征; Denton等报道感染和创伤与儿童硬皮病发病相关，可能与免疫的激活及疤痕愈合相关; 此外，女性较高的发病率说明雌激素增加的自身免疫倾向及 X-染色体的失活嵌合，认为是另一种发病机制。然而，对于 JSSc 具体的发病机制有待进一步的研究。

4 临床表现

JSSc 主要有两种亚型: 弥漫型和肢端型。弥漫型 JSSc 患者皮肤广泛受累，以进行性的皮肤增厚及早期内脏器官如肺、心脏和肾脏的受累为特点，可表现为早期的手足关节肿胀，疼痛，后期的皮肤硬化，同时可伴雷诺现象、关节疼痛及活动障碍、肌腱炎、肌炎、骨质改变等; 肢端型 JSSc 患者表现为局限性和非进行性的皮肤增厚、硬化及末梢血管受累的表现，可出现肺部动脉的高压或胃肠道吸收不良综合征。肢端型 JSSc 以血管的受累突出，主要表现为雷诺现象、毛细血管异常、指尖凹陷、指腹萎缩、钙质沉着、指端缺血坏死和溃疡。CＲEST 综合症表现的患者也被认为属于此型。此外，还有约 27% 的 JSSc 患者同时表现出其他结缔组织疾病如皮肌炎或系统性红斑狼疮的特征，称为重叠综合征。相关的文献报道有 70% JSSc 患者以雷诺氏现象作为首发症状，其中 10% 的患者出现指端的缺血坏死; 指端皮肤改变包括水肿和硬化作为第二个最常见的症状出现在60% 的患者; 在整个疾病病程中，雷诺现象和皮肤硬化是 JSSc 最常见的症状，约出现在 84% 的患者，其次出现呼吸系统症状的患者约占 42% ，出现胃肠道症状者约占 30% ，出现关节炎者约占27% ，出现心脏受累症状者约占 15% ，而肾危相，肾功能衰竭及中枢神经系统症状 很 少 出 现，分 别 约 占 3% ，5%和 0. 7%。

5 与成人 SSc 的区别

JSSc 发病率约为成人的 3% ～ 10% ，以弥漫型为常见，而成人 SSc 以局限型为常见; JSSc 早期关节炎、肌炎患病率及雷诺现象的严重程度较成人高，内脏受累显著减少，后期与成人的差异变得不明显; 整个病程中，JSSc 患者间质性肺炎、肾危相、胃食管蠕动障碍、动脉高血压、肌肉骨骼症状比成人少见，心脏受累比成人多见，其他内脏器官的受累与成人相似。此外，JSSc 患者重叠综合征发生率较成人高，而自身抗体阳性率较其低。JSSc 患者总体死亡率较成人低，心脏的受累是其死亡的最主要原因，表现为心肌梗死、心律失常、充血性心力衰竭及心肌病等，而成人 SSc患者死亡的主要原因是肺部的受累，表现为间质性肺病及肺动脉高血压等。

6 治疗

JSSc 由于病因不清，没有特效的治疗，主要以抗炎、改善循环、抑制免疫、抗纤维化及其他对症支持治疗为主。

6. 1 抗炎

口服糖皮质激素可减轻炎症，用于活动性的肌炎、关节炎、肺间质性炎的治疗。推荐剂量: 强的松 0. 3mg/( kg·d) ～ 0. 5mg/( kg·d) ，因为类固醇的使用可能会增加硬皮病肾危机的风险，因此 必 须 严 密 地 监 控 血 压 和 肾 脏功能。

6. 2 改善循环

钙通道阻滞剂( CCB) ，可以扩张血管，松弛血管平滑肌，减轻外周血管阻力，改善循环，通常口服硝苯地平或尼卡地平，应考虑作为雷诺现象的一线治疗。静脉滴注前列腺素类如伊洛前列素，一种前列环素类似物，可扩张局部血管、抑制炎症、对抗血管重构，用于治疗严重的雷诺现象和指端溃疡。最近的一项研究报道，间歇性滴注伊洛前列素能安全、有效的治疗难治性伴雷诺现象和指端溃疡的患者。血管紧张素转化酶( ACE) 抑制剂如卡托普利、洛沙坦，能强有力地使血管扩张，被认为能长期有效地控制血压，稳定 JSSc 患者肾功能，他们是否应该用于防止硬皮病肾危相并不完全清楚。此外，靶向血管的制剂，内皮素受体拮抗剂( 波生坦)和磷酸二酯酶-5 抑制剂( 西地那非) 可用于肺动脉高压的治疗，波生坦还能预防指端溃疡，但不能干预肺的纤维化。

6. 3 抑制免疫

环磷酰胺，目前还存在争议，尽管其已知的毒性及未能达到的长期效应，多数学者仍然建议用于治疗合并有间质性肺疾病的 JSSc 患者。静脉冲击疗法的用量: 每月 0. 5 ～ 1 g /m2，疗程至少 6 个月，为了防止膀胱炎，必须强调充分水化和频繁的排尿，预防用美司钠( 巯乙磺酸钠) 可以减少膀胱粘膜的损伤。甲氨蝶呤被广泛用于许多结缔组织疾病的治疗，可以改善早期成人弥漫型硬皮病的皮肤症状。目前认为，甲氨蝶呤可以用来治疗 JSSc，特别是弥漫型患者的早期阶段。每天皮下注射甲氨蝶呤 15 mg/m2是儿童患者首次治疗的一种选择，根据疾病的进展情况可予霉酚酸酯 1 500mg/( m2·d) 治疗，以增强疗效。

6. 4 抗纤维化

青霉胺，能抑制胶原交叉联结，抑制新胶原的合成，减轻皮肤的硬化，儿童用量: 前 2 月 3mg/( kg·d) ，以后以 2mg/( kg·d) 每月增加到最大剂量15mg / ( kg·d)。

6. 5 其他

① 按摩、热疗等物理治疗，可以促进微循环，改善皮肤症状；

②质子泵抑制剂( PPI) ，如奥美拉唑和兰索拉唑，可以防止胃食管反流病和食管溃疡；

③促胃肠动力药药物，如多潘立酮，可以促进胃肠道的运动；

④抗生素，如甲硝哒唑、环丙沙星，可以治疗由于细菌过度生长引起的吸收不良；

⑤另外还可以选择活血化瘀、纤溶蛋白溶解、改善病变血管的药物；

⑥近年来报道光化学疗法、γ-干扰素、自体干细胞移植及生物制剂对皮肤的硬化和内脏的受累有改善作用。

7 预后

JSSc 的预后比成人好，死亡率较低，其预后与内脏器官损害情况相关。JSSc死亡主要的原因是心脏，肾脏，肺功能的衰竭，心包炎、血肌酐增高、肺部的纤维化常常是重要的死亡预测因子。超过25% 的 JSSc 患者死亡发生于诊断后的第1 年，73. 3% 的 病 人 发 生 在 诊 断 后 5年。JSSc 患者5 年，10 年和 15 年的生存率分别为：89% ，80% ～ 87. 4% 和 74% ～ 87. 4% ，都明显高于成人患者。研究发现: JSSc 中有少数病人病情快速发展早期出现内脏器官衰竭，最终导致严重的残疾和死亡，而其他病人经历一个缓慢隐 匿 的 病 程，死亡率较低。此外，死亡率与自身抗体、性别及发病年龄无关。

8 小结

综上所述，JSSc 的病因、发病机制、临床特点、诊断及治疗既与成人类似，又有其自身的特点。但 JSSc 在临床上十分罕见，早期皮肤症状不典型，内脏受损症状轻微，后期常常造成患者致残或严重的内脏功能障碍。因此，对早期出现雷诺现象或指端皮肤异常改变的患者应引起足够的重视，常规检查各系统器官功能，有助于早期发现病变，早期诊断和治疗，减少患者致残率和死亡率。

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