文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学2017年卷第3期
作者：李彩霞，章伟
皮肤是人体最大的器官，具有屏障、吸收、分泌、排泄、代谢、免疫、体温调节及感觉功能。其中皮肤屏障功能是最基础也是最重要的一环，对外参与抵抗抗原物质、微生物、日光等的侵袭，对内防止体内营养物质、水分的丢失，维持正常的生理功能。广义的皮肤屏障功能不仅包括其物理性屏障作用，还包括皮肤的色素屏障作用、神经屏障作用、免疫屏障作用以及其他与皮肤功能相关的诸多方面; 狭义的皮肤屏障功能通常指表皮，尤其是角质层的物理性或机械性屏障结构( 下文中所述皮肤屏障功能均指狭义的屏障功能) 。其中角质层是构成皮肤屏障的最重要的组成。皮肤屏障受损的表现多样，可表现为水分、脂质的失调，亦可表现为脂质双分子层、角质层结构的破坏。因此，可以通过测定皮肤的各项生理功能如角质层含水量、脂质含量、色素、经表皮失水来判断皮肤屏障功能。皮肤屏障受损可诱发各种皮肤疾病的产生，如鱼鳞病、瘙痒症、炎症性皮肤病等。现就皮肤屏障功能修复在痤疮治疗中的作用综述如下。
痤疮是一种发生于毛囊皮脂腺的慢性复发性炎症性皮肤病，其发病率高，是一种常见的损容性皮肤病。国内邹菥等测定了 80 例痤疮患者的角质层含水量、脂质含量、经表皮失水率( TWEL) 发现，痤疮的皮脂含量及 TWEL 值较健康对照高，角质层含水量较健康对照低，提示痤疮的皮肤屏障出现了受损。而吴琰瑜等对 75 例轻中度痤疮研究发现，皮疹部位经表皮失水率明显高于正常部位，皮脂饱和值及皮脂分泌速率均显著低于正常部位，并且发现皮肤屏障功能损害与痤疮皮损的严重程度呈正相关。Yamamoto 等比较了 36 例痤疮患者和29 例健康对照者的皮肤生理功能发现，均存在经表皮失水增加及皮脂分泌增加，同时伴有角质层含水量的减少。值得注意的是，痤疮患者的皮脂分泌异常不仅表现为量的增加，还存在着皮脂组分异常的问题。Meyer发现痤疮患者的神经酰胺分泌不足，而神经酰胺具有抑制炎症反应的作用，因此神经酰胺的不足进一步加剧炎症反应; 同时还发现痤疮患者在不同季节的屏障功能受损的表现也不尽相同，夏季以皮脂分泌增加为主，而冬季的经表皮失水则更加显著。
国内外的观察均发现痤疮患者的皮肤屏障存在不同程度的受损，主要表现为经表皮失水的增加、脂质分泌过剩、脂质构成异常及角质层含水量的减少。这为临床治疗提供了依据。
2． 1 常见药物对皮肤屏障的影响
2． 1． 1 维 A 酸类 口服异维 A 酸是目前治疗痤疮最有效的药物，然而其可从多个方面影响表皮屏障。首先，口服异维 A 酸可使桥粒减少从而致细胞间连接减 少 皮 肤 脆 性 增 加，同 时 还 可 增 加 表 皮 的 反转。研究表明，口服异维 A 酸可使 TEWL 增加，且存在剂量依赖关系。异维 A 酸对皮肤皮脂的影响更加显著。通常治疗 1 个月即可观察到皮肤脂质水平的下降，且随着治疗的继续而持续存在。在治疗结束后 4 ～ 5 个月，皮脂水平逐渐恢复至治疗前水平。外用异维 A 酸对皮肤的反应是治疗相关的反应，与口服异维 A 酸类似，外用维 A 酸类药物也会引起烧灼、刺痛、瘙痒、红斑、干燥等反应，水分含量及 TEWL 增加。
2． 1． 2 过氧化苯甲酰 过氧化苯甲酰是痤疮最重要的外用药物之一，具有抗丙酸痤疮杆菌、抗炎及抗角化作用，对炎性皮疹和粉刺均有治疗作用。然而，在临床实践中发现，部分患者会出现不耐受情况，如刺痛、红斑等。研究表明，过氧化苯甲酰可诱导角质层脂质的过氧化，改变了正常的角质层的脂质构成，导致表皮屏障的损伤。此外，过氧化苯甲酰亦可氧化角蛋白，如角蛋白 1、角蛋白 10 等，使表皮角质层厚度减少，增加皮肤的敏感性。重复使用过氧化苯甲酰显著增加 TEWL。
2． 1． 3 抗生素类 口服米诺环素、多西环素等治疗对皮肤屏障功能的影响不大，而外用抗菌药物主要影响微生物菌群。外用抗菌药物可引起表皮葡萄球菌的定植。
2． 2 外用清洁剂与表皮屏障
清洁剂的种类繁多，主要分为四种，即皂类、合成清洁剂、抗菌皂、不含皂剂的清洁剂。
2． 2． 1 皂剂 皂剂通常是由长链脂肪酸和碱皂化而成的长链脂肪酸碱盐，其 p H 值常大于 7。皂剂的优点是清洁力强，可以高效的清除皮肤表面的污垢及油脂。也正是由于其清洁力强，皂剂常常会清除皮肤正常的脂质和蛋白质，增加外用药物的经表皮吸收，引起刺激反应。此外，皂剂还可以提高皮肤的p H 值，增加经表皮失水，引起皮肤的干燥脱屑，进一步诱发炎症的发生。因此，皂类制剂不适合用于面部的清洁。抗菌皂如舒肤佳等是在皂类的基础上加入了抗菌成分。抗菌皂也不适合用于痤疮患者的面部清洁，因为抗菌皂主要用于清洁皮肤表面的细菌，主要为需氧革兰染色阳性的细菌，而痤疮丙酸杆菌主要位于毛囊及皮脂腺，一般的抗菌剂无法渗透至相应部位，且其对厌氧菌的效果欠佳。
2． 2． 2 清洁剂 合成清洁剂是在传统皂的基础上添加其他成分构成，与传统肥皂相比，其 p H 通常为5． 5 ～ 7． 0，接近正常皮肤的 p H 值。合成清洁剂除了有效的清洁之外，对皮肤的正常蛋白质和脂质去除较少，因此使用后的紧绷和干燥感较轻。不含皂剂的清洁剂是目前市场上最温和的清洁剂。通常这类清洁剂呈中性至弱酸性，不含皂剂、色素、香精、水杨酸等刺激性物质，使用后可在皮肤表面形成一层薄的保湿膜。既往的研究已经表明不含皂类的清洁剂对敏感性肌肤如玫瑰痤疮、特应性皮炎的患者有益。目前在痤疮方面的应用上也可见报道。
Draelos 等曾评估了丝塔芙洁面乳对轻度痤疮的作用。研究者选取了 30 例 18 ～ 50 岁之间的稳定轻度痤疮患者进行研究，要求受试者每日使用洁面乳两次，而不使用任何药物治疗。在皮肤屏障方面，2 周后患者的 TEWL 有轻度升高，但是差异无统计学意义，而角质层含水量显著下降。该洁面乳对脂质的分泌无影响。在皮损方面，无论是黑头粉刺数目还是痤疮的严重程度，使用洁面乳两周后均显著下降。该研究未发现有刺激和不耐受现象。而在另一项研究中，Subramanyan比较了两种清洁剂联合过氧化苯甲酰凝胶或阿达帕林凝胶的疗效和不良反应。结果显示，与使用皂类相比，使用温和型清洁剂患者的红斑、脱屑、烧灼感、脱屑等反应均较少，同时皮损清除方面，使用温和清洁剂的患者痤疮严重程度评分也下降明显。因此，在痤疮的治疗中，合成清洁剂或不含皂剂的清洁剂可作为首选。
3． 1 面部清洁
未治疗的痤疮本身即存在表皮屏障功能的受损，而痤疮药物、不恰当的生活习惯会进一步加重屏障破坏。因此，在痤疮的治疗中，皮肤护理显得尤为重要。面部清洁是皮肤护理的第一步，所以选取合适的清洁剂是进行屏障修复的第一步。理想的清洁剂应符合以下几个要求: ①温和清洁皮肤为下一步吸收药物作准备; ②对皮肤无刺激，不用引起脱水; ③可减轻或逆转由其他痤疮治疗导致的皮肤屏障损伤; ④可维持皮肤的正常 p H 值; ⑤不会诱发粉刺或炎症皮疹; ⑥能减少丙酸痤疮杆菌的繁殖及其介导的炎症反应。如前文所述，温和的面部清洁剂对皮肤屏障无影响，可缓解痤疮药物引起的不良反应，因此推荐每一个患者使用。
3． 2 润肤剂的应用
润肤剂在痤疮辅助治疗中具有重要作用。润肤剂主要有三个特性，即锁水、保湿和软化。其中锁水主要是通过在皮肤表面形成防水膜来阻止水分的流失，从而降低 TEWL，这也是润肤剂应用的重要用途。该组分的活性成分最常见的是二甲基硅油、甘油、矿物油等。而保湿主要是增加皮肤的水合作用，使角质层的含水量增加，常见的活性物质包括透明质酸、乳酸盐、尿素、山梨醇、甘油等。软化则是使皮肤光滑，这一类的物质很多，常见的有二甲基硅油。润肤剂是维持和修复皮肤屏障的重要手段。Isoda等对 29 例成年女性痤疮患者的研究中发现，使用润肤剂/清洁剂复合制剂 4 周，患者的痤疮严重程度减轻，同时皮肤干燥状况得到明显改善。Cestone等研究了一种新的润肤剂对痤疮的作用。研究对象为 40 例轻度痤疮患者，每侧面部有10 ～ 25个粉刺。试验采用随机双盲安慰剂对照，每日使用一次，连续使用 8 周。8 周后，试验组的粉刺较基线时下降，同时试验组的 TEWL 值较基线时下降 7% ，皮脂分泌下降也明显，试验中未观察到不良反应。在另外一项研究则更显示了屏障修复产品的作用。该队列研究纳入了 643 例痤疮患者，85． 2%的患者被要求使用屏障修复产品，其中 36． 1% 依从性较好。与未依从者相比，使用屏障修复产品的患者临床改善较好，同时，对维 A 酸等药物治疗的依从性也较高。由此可以推断，屏障修复产品一方面可以缓解药物治疗的不良反应，改善依从性，从而获得临床疗效，同时屏障修复产品本身也存在着改善疗效的作用。那么该如何选择润肤剂呢?
Chularojanamontri 等综述了 54 种润肤剂的主要成分，发现二甲基硅油和甘油是使用最多的，因为该二者可降低 TEWL。透明质酸和吡咯烷酮也常常应用。郭建美等采用自身左右面部对比的方法评价胶原贴敷料对面部轻度痤疮患者面部屏障功能的作用。结果显示，患者治疗侧面部皮肤角质层含水量显著升高; 经皮水分丢失明显下降，治疗侧发生皮肤红斑、粗糙和脱屑低于对照侧面部皮肤。治疗侧炎性丘疹数目减少，红斑指数下降。胶原贴敷料单独使用可促进轻度痤疮患者的面部屏障功能修复，而皮肤屏障的恢复有助于痤疮皮疹的恢复。神经酰胺是人体角质层脂质的主要成分，是维持正常皮肤屏障功能的重要因子。目前已经发现多种神经酰胺参与角质形成细胞的增殖、分化、凋亡等过程。研究发现，寻常型痤疮患者常常伴有神经酰胺的缺乏，补充神经酰胺可增加治疗的耐受，从而提高临床疗效。Chunck 等对润肤剂在痤疮治疗中的益处进行了系统综述。共计有 58 个研究纳入分析，其中综述 18 个，ＲCT 26 个，队列研究 5 个，基础实验研究 6 个，体外实验 3 个。对这些文献进行综述发现，痤疮治疗过程中的不依从主要与维 A 酸的使用有关，多为维 A 酸引起的干燥、红斑。而润肤剂尤其是含神经酰胺的润肤剂能够显著改善干燥、刺痛等不适，增加治疗过程中的依从性，提高临床疗效。因此，选择合适的润肤剂可以改善痤疮预后。理想的润肤剂应该不会诱发痤疮、低敏性，无刺激，与现有治疗方案匹配。
3． 3 其他
除上述策略之外，表皮生长因子也可促进皮肤屏障的修复。Kim 等采用重组人表皮生长因子霜治疗 20 例轻度痤疮患者。试验采用半脸安慰剂对照，共进行 6 周。试验结果显示，经过 6 周治疗后，生长因子治疗的炎性皮损减少 33． 5% ，而非炎性皮损则减少 25． 4% 。在皮肤屏障方面，治疗侧的水分含量增加，而皮脂分泌较前明显减少，TEWL 值也有下降。
痤疮是一种常见性、多发性、损容性疾病，皮肤屏障受损贯穿于痤疮的发病和治疗过程中。选择合适的辅助制剂可改善皮肤屏障功能，使痤疮获得更好的临床疗效。
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