文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学2017年第3期
作者：郑博岚，谢红付
玫瑰痤疮是一种好发于面中部、主要累及面部血管及毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病，过去称为酒渣鼻。俄罗斯与德国的联合调查流行病学发病率分别为12.3% 和5.0%，美国为 2.0%～2.3%，目前尚无中国人群的流行病学发病率调查。据报道，15%～40% 的玫瑰痤疮患者具有家族遗传背景。玫瑰痤疮的发病机制目前尚不明确，可能是在遗传背景基础上，由多因素诱导的以天然免疫和血管舒缩功能异常为主导的慢性炎症所致。玫瑰痤疮患者的主要客观临床表现为面部、鼻部或口周部的阵发性潮红或持久性红斑、炎性丘疹、脓疱、鼻赘、毛细血管扩张等，而灼热、干燥、瘙痒感则为玫瑰痤疮重要的主观临床症状。根据皮损的类型，2004 年美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会( American National Ｒosacea Society Expert Committee，NＲSEC ) 提出玫瑰痤疮的临床分型标准，将玫瑰痤疮分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、增生肥大型和眼型。为进一步研究玫瑰痤疮的特征和临床表现，减少玫瑰痤疮的漏诊和误诊，笔者的团队通过对586 例玫瑰痤疮患者的临床特点分析，提出了新的分型思考。同时，通过对 1 090例门诊玫瑰痤疮患者临床特征进行分析，进一步提出了新的诊断标准8。
研究表明，皮肤屏障的破坏是玫瑰痤疮皮损加重的原因之一，角质层屏障功能紊乱导致一些刺激因子容易进入表皮和真皮，加重毛细血管扩张及炎症。近年来，越来越多的研究发现皮肤屏障功能的受损也与玫瑰痤疮的发生有关，以炎症为主的因素导致的皮肤屏障受损，炎症导致血管活性物质的产生和血管内皮结构的变化，反映至表皮从而引起玫瑰痤疮的发生。一些学者指出，玫瑰痤疮更易发生在皮肤干燥的人群中，研究者观察了 135 例未治疗的玫瑰痤疮患者，发现红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮更容易在干性皮肤中出现。皮肤屏障功能的下降，导致角质层含水量的减少是玫瑰痤疮发病机制之一。现就玫瑰痤疮与皮肤屏障之间的联系概述如下。
皮肤屏障功能受损在玫瑰痤疮患者的面部皮肤干燥、敏感等临床表现中起了不可忽视的作用。不同亚型的玫瑰痤疮其皮肤屏障功能的变化也不尽相同。其中最常见的玫瑰痤疮亚型为红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型。红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮临床表现以面颊部一过性潮红或持久性红斑伴面部皮肤敏感症状为主; 而丘疹脓疱型玫瑰痤疮多以面部丘疹脓疱为主。上述两型玫瑰痤疮皮肤屏障功能的检测提示皮损处角质层含水量明显下降，经表皮失水( TEWL ) 增加，皮肤表面 p H 上升，而皮脂含量变化不明显，但其皮脂构成比发生变化。上述异常在玫瑰痤疮患者的非皮损处也非常明显，而在皮损处则更为突出，提示玫瑰痤疮患者在临床上典型皮损出现之前便可能存在皮肤屏障功能的异常，这些异常可能随着病情的发展而加剧。
1． 1 角质层含水量的变化
角质层含水量是衡量皮肤屏障功能的重要指标，也可用于衡量皮肤的干燥程度。玫瑰痤疮患者的皮肤受外界刺激易出现皮肤敏感症状( 如干燥、瘙痒等) ，其中以干燥最为多见。研究 表 明，66． 7% 的玫瑰痤疮患者存在皮肤干燥的症状，角质层含水量亦明显下降。另一个研究中指出，丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者与正常对照人群相比，其额部、面颊等部位角质层含水量明显下降。
1． 2 皮脂分泌的变化
皮肤表面的脂质根据其来源、成分的不同可以分为皮脂腺脂质和细胞间脂质。其中，皮脂腺脂质由皮脂腺直接分泌至皮肤表面; 细胞间脂质则主要随着细胞的生长代谢分散在角质层细胞间，最终随着角质层细胞的崩解，分布至皮肤表面。脂质作为皮肤屏障的主要结构部分，在维持皮肤屏障功能上有着极其重要的地位。皮脂不仅能防止皮肤水分和电解质的流失，还可抵抗有害物质的入侵，具有抗菌活性，同时对维持皮肤的 p H 值有重要作用。有趣的是，有研究通过对比测量 35 例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者与 34 例正常对照人群面部 7 个部位的皮脂含量，得出了丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者表皮皮脂含量与正常人群面部皮脂含量无明显差异的结论。然而 Ní Ｒaghallaigh 等的一项关于皮脂成分的研究则表明，丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者皮肤屏障中皮脂的脂肪酸含量发生了变化。此研究测量对比了 25 例丘疹脓疱型玫瑰痤疮与 24 例正常对照人群面部皮脂中脂肪酸的含量，结果显示丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者面部皮脂中肉豆蔻酸浓度明显升高，但是长链饱和脂肪酸则浓度下降，脂质的成分发生了变化。
1． 3 经表皮水丢失的变化
TEWL 反映的是水从皮肤表面蒸发量，因此是评价皮肤屏障功能的重要指标。TEWL 表明角质层水分散失的情况，从而反映皮肤的水通透屏障。TEWL 值越高，表明经皮肤散失的水分越多，角质层的屏障功能越差。Dirshka 等通过测量 75 例玫瑰痤疮患者和 125 例正常对照人群面部的 TEWL，提示玫瑰痤疮患者鼻周、面颊及鼻部的 TEWL 均明显升高。
1． 4 皮肤 p H 值变化
皮肤表面 p H 值不仅是机体生物学活动在表皮的反映，而且还能影响表皮甚至真皮的生物学功能，更是评价皮肤屏障功能的重要指标。正常的皮肤表面 p H 值为弱酸性，不同部位的表皮 p H 值略有不同。有研究表明，皮肤表面的 p H 值随着皮肤干燥程度的增加而升高，而皮肤的 p H 值越高，其对水通透的屏障功能越低。吴燕等的研究表明，玫瑰痤疮患者其皮肤表面 p H 较正常对照人群皮肤表面 p H 值升高。Ní Ｒaghallaigh 等关于丘疹脓疱型玫瑰痤疮皮肤屏障功能改变的研究也表明，丘疹脓疱型玫瑰痤疮面部皮肤表面 p H 值升高。
玫瑰痤疮病因复杂，目前多认为是遗传背景下，由多因素诱导的以天然免疫和血管舒缩功能异常为主导的慢性炎症所致。多项研究表明，玫瑰痤疮的发病机制的各个环节与皮肤屏障功能受损都有一定的联系。
2． 1 炎症反应与皮肤屏障
玫瑰痤疮患者的天然免疫反应激活在疾病的炎症形成中发挥着重大的作用，其主要体现为对外界环境刺激的高反应性。皮肤抗菌肽 ( antimicrobial peptide，AMPs ) 尤其是cathelicidin 抗菌肽 ( CAMP )呈高表达，LL-37 片段增加，从而诱导血管的新生和炎症的发生发展。研究表明，表皮通透屏障功能对皮肤天然免疫( 如表皮抗菌肽的表达) 也具有调节作用。因此，一方面炎症能影响玫瑰痤疮患者的皮肤屏障功能的改变，导致面部易受外界环境影响而出现潮红、刺痛等皮肤屏障受损的表现，另一方面皮肤屏障功能也能影响玫瑰痤疮炎症的发生与发展。同时研究表明，皮肤屏障受损后，真皮肥大细胞浸润明显增多，而肥大细胞也是引发玫瑰痤疮炎症的关键介质。尤其是近年来越来越多的证据显示，肥大细胞与感觉神经之间存在着复杂而紧密的交互作用，而感觉神经和自主神经调节的异常与玫瑰痤疮患者对外界刺激的高反应性及早期玫瑰痤疮的发生有着紧密的联系。
2． 2 神经脉管改变与皮肤屏障
玫瑰痤疮患者对内、外源性环境的刺激表现出明显高反应性，日晒、高温、情绪激动均可引发玫瑰痤疮患者出现阵发性潮红或红斑，这与玫瑰痤疮的血管舒缩功能障碍、神经血管调节异常有着密切的联系。紫外线和温度的变化都能激活感觉神经，而皮肤感觉神经系统的活化与玫瑰痤疮早期的发生与发展密切相关。
血管、淋巴管与皮肤发育、自体稳态的维持、伤口的修复均有关系。近期的研究表明，血管和淋巴管与玫瑰痤疮也有着密切的联系。Schwab 等研究认为，在红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮和丘疹脓疱型玫瑰痤疮中，主要表现为血管和淋巴管膨大、扩张，通透性增高，血流量增加，而在部分肥大型玫瑰痤疮中则表现为血管和淋巴管的生成。而血管扩张和血流量的增加则导致经表皮失水的增加，并刺激角质形成细胞的增殖和分化。
皮肤神经系统在控制炎症、免疫和血管调节方面的作用已经被证明。近期，玫瑰痤疮神经脉管的调节机制的研究热点在阳离子通道，其中备受关注的是辣椒素受体( TＲPV1 ) 。研究者们发现，在玫瑰痤疮患者中 TＲPV1 呈现高表达。高温、酒精、化学刺激等玫瑰痤疮的诱发因素均能激活 TＲPV1，释放 P 物质和降钙素基因相关肽等重要神经炎性和疼痛介质，引起神经血管调节异常，导致玫瑰痤疮的发生与发展。Denda 报道，使用 TＲPV1 抑制剂可加速皮肤屏障的修复，提示表皮角化细胞中活化的 TＲPV1 与皮肤屏障的损害有着密切的联系。而 TＲPV1 在表皮角化细胞和表皮、真皮中的神经纤维中均呈现较高的表达。Jun-Won Yun 等通过小鼠实验也证明，阻断 TＲPV1 的活化能加快修复皮肤屏障的速度。
2． 3 微生物的改变与皮肤屏障
微生物感染与玫瑰痤疮发病之间的关系一直存在较多的争议，一部分学者认为微生物的感染在玫瑰痤疮的发病中起重要作用，但也有学者认为微生物感染与玫瑰痤疮的发病不直接相关。研究者认为与玫瑰痤疮发病相关的微生物主要是毛囊蠕形螨、痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌、幽门螺杆菌等。Zhao 等通过对相关研究的分析，认为毛囊蠕形螨与玫瑰痤疮的发病有着显著的统计学相关性，毛囊蠕形螨感染是玫瑰痤疮的重要危险因素。有证据显示，玫瑰痤疮患者单位面积内的毛囊蠕形螨明显高于正常人群，尤其以丘疹脓疱型为甚。关于痤疮丙酸杆菌( PA ) ，Jahns在 82 例玫瑰痤疮和 25 例健康者进行的研究认为，PA 与玫瑰痤疮的发病无显著相关性。然而另有研究表明，PA 可以活化 Toll 受体 2( TＲL2) ，而 Toll 样受体的激活通路也是玫瑰痤疮发病机制中重要的分子通路。El Khalawany等进行的调查研究表明，幽门螺旋杆菌( HP ) 在玫瑰痤疮患者中的检出率明显高于正常人。但目前尚无明确证据表明表皮葡萄球菌是玫瑰痤疮的致病因素。
皮肤表面菌群是皮肤屏障功能的重要组成部分之一，微生物的平衡是皮肤强而有力的保护伞。单个菌种数量的变化或者整个菌群的比例失调，都可能影响皮肤屏障的改变。文献指出，酸性环境可以抑制细菌、酵母或其他病原微生物的生长。因此当皮肤屏障受损时，皮肤 p H 升高，从而导致皮肤表面微生物繁殖或破坏其微生态平衡，继而引发皮肤感染或炎症，加重皮肤屏障的破坏。
玫瑰痤疮在面部易出现皮肤敏感症状，而经临床验证，使用对皮肤屏障具有修复作用的医学护肤品能有效的缓解玫瑰痤疮患者的干燥、刺痛、灼热等皮肤敏感症状，并且能减轻阵发性潮红症状，是治疗玫瑰痤疮的基础。研究表明，外用医学护肤品能逐渐改善 TEWL、角质层含水量、皮肤油脂等皮肤屏障生理指标，并明显改善干燥、瘙痒等临床症状。
文献报道，氨甲环酸作为一种蛋白酶抑制剂能够有效的修复受损皮肤屏障功能。孙楠等通过对 30 例玫瑰痤疮患者采用自身对照外用氨甲环酸的试验方法，证实了氨甲环酸可通过抑制角质层丝氨酸蛋白酶活性及抗菌 LL-37 表达改善玫瑰痤疮的皮肤屏障功能。
经过临床疗效对比，笔者发现射频修复能增强皮肤保湿能力，从而起到修复皮肤屏障的作用。射频修复能在短期内增加玫瑰痤疮患者皮损处角质层含水量，减少 TEWL，快速改善玫瑰痤疮患者干燥、瘙痒以及阵发性潮红等临床症状。
玫瑰痤疮是一种基于皮肤炎症、神经血管改变的复杂性皮肤病，其发病及临床症状与外界刺激联系紧密，同时与皮肤屏障功能的损伤息息相关并且相互影响。玫瑰痤疮患者大多伴有皮肤屏障功能的损伤，而皮肤屏障功能的损伤可促进玫瑰痤疮的发生与发展。通过修复皮肤屏障功能，可以显著改善玫瑰痤疮患者的临床症状。研究皮肤屏障功能损伤在玫瑰痤疮发生发展的作用，可为玫瑰痤疮的长久有效的治疗提供更多依据与新的思路。
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