文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学2017年2月第34卷第1期

作者：张江安，于建斌，李昕，赵蕾，曹瑞祥

1 临床资料

患者男，60岁。右小腿疼痛性溃疡10年，双侧股骨头坏死 8 年。10 年前无明显诱因右小腿出现脓疱，搔抓后破溃，形成溃疡，溃疡进行性扩大。至当地医院就诊，曾应用强的松等，但具体疗程和剂量不详，病情时好时坏，溃疡反复发生。8 年前当地医院诊断“股骨头坏死”。6 年前于当地县医院行植皮术，术后明显好转。3 年前原皮损处再次红肿后破溃，创面有脓液渗出，在当地武警医院予以“疮疡灵”外用，疗效不佳。门诊以“①坏疽性脓皮病; ②股骨头坏死”收入院。患者 34 年前因“阑尾炎”行阑尾切除术; 否认高血压、糖尿病和溃疡性结肠炎病史，否认家族中类似疾病患者。

体检: T 37． 3℃，P 110 次/min，Ｒ 26 次/min，BP150 /80mm Hg。皮肤科情况: 右小腿内侧可见一纵行带状溃疡，约 25cm × 5cm大小，溃疡周围皮肤见明显的黑褐色色素沉着，其间局部有色素减退和萎缩，溃疡边缘隆起，局部边缘内侧呈潜行性，溃疡较深，基底高低不平，上覆脓性分泌物，有恶臭，局部结污秽色痂，有明显触压痛 ( 图 1a) 。实验室检查: 血WBC 8． 00 × 109/ L，N 0． 797 ( 6． 4 × 109/ L ) ; 尿糖 ( 2 + ) ; ES21． 00mm/h，CＲP 15． 97mg/LPCT0． 050ng / m L，BS 8． 37mmol / L，Hb A1C 10． 5% ; 溃疡分泌物细菌培养: 大肠埃希菌和铜绿假单胞菌; 粪常规、肝肾功、电解质、免疫球蛋白、补体、ASO 和 ＲF均正常。胸部CT 示双下肺轻微炎症，腹部超声示脂肪肝。取溃疡边缘皮损行组织病理示表皮上覆脓痂，表皮增生，真皮浅层水肿和小血管增生，胶原纤维增生和纤维化，真皮内可见中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞等炎细胞浸润，可见大量含铁血黄素沉积( 图 2 ～ 3) 。诊断: ①坏疽性脓皮病继发感染; ②股骨头坏死; ③高血压; ④糖尿病。

治疗经过: 嘱咐患者卧床，抬高患肢; 检测血压、血糖; 清洁创面，以黄连素溶液湿敷创面; 口服吗替麦考酚酯 1． 0g，2 次/d，沙利度胺 50mg、苯磺酸氨氯地平 5mg、格列齐特 60mg、阿卡波糖 50mg，均 1 次/d; 静滴亚胺培南 0． 5g，2 次 / d，丹参川芎嗪 10m L，1次/d。住院期间，血压稳定，血糖控制不佳( 4． 7 ～19． 7mmol / L) 。吗替麦考酚酯治疗第 3 天，溃疡面较入院时清洁( 图 1b) ; 治疗 1 周后，溃疡略变小、变浅( 图 1c) ; 出院后继续吗替麦考酚酯、沙利度胺等治疗，1 个月后随诊时溃疡进一步缩小、变浅，隆起的边缘变平坦( 图 1d) 。应用吗替麦考酚酯治疗期间，每周 1 次查血常规，每两周 1 次肝肾功检测均无明显异常。进一步随访中。

2 讨论

坏疽性脓皮病( pyoderma gangrenosum，PG ) 是一种相对少见的非感染性嗜中性皮病，好发于 40 ～ 60 岁人群，典型皮损为慢性复发性疼痛性坏死性溃疡。本病约 50% 伴发系统性疾病，其中以炎症性肠病和关节炎最为常见。本病的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为主要与细胞免疫、体液免疫、中性粒细胞和单核细胞功能异常相关。迄今，尚无治疗 PG 的特效疗法。首先需寻找和治疗伴发的系统疾病。轻症者治疗包括局部治疗( 糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂等) 和系统治疗( 秋水仙碱、氨苯砜、氯法齐明、米诺环素等) 。重症或顽固病例以系统治疗为主，包括糖皮质激素、环孢素、沙利度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、静脉注射用免疫球蛋白、血浆置换、吗替麦考酚酯、他克莫司和 TNF-α 阻断剂等。

吗替麦考酚酯( mycophenolate mofetil，MMF ) 是一种新型的免疫制剂。1995 年美国 FDA 批准该药用于预防肾移植排斥反应。近年来，MMF 在自身免疫性皮肤病治疗中的应用越来越广泛; 国内外文献显示，MMF 已用于大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、银屑病、特应性皮炎、扁平苔藓、皮肌炎、结节病、坏疽性脓皮病等疾病的治疗。

笔者选择吗替麦考酚酯，而未选择糖皮质激素和环孢素治疗本例患者，基于如下考虑: ①患者合并股骨头坏死，糖皮质激素可能是本例患者发生股骨头坏死的重要原因; ②患者及家属拒绝使用糖皮质激素; ③患者合并高血压、糖尿病，糖皮质激素和环孢素的应用会加剧这两种情况; ④国内外文献报道，吗替麦考酚酯治疗坏疽性脓皮病有效。

采用吗替麦考酚酯治疗本例坏疽性脓皮病获得一定的疗效，这与 MMF 的作用机制和作用特点相关。MMF 进入体内后迅速水解为活性代谢产物霉酚酸( mycophenolic acid，MPA) ，MPA 则通过抑制嘌呤核苷酸从头合成途径( 并不影响补救合成途径)的关键限速酶—次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸的合成减少，干扰 DNA 的合成; T 细胞和 B 细胞的增殖依赖从头合成途径，因此，MMF 选择性抑制 T 细胞和 B 细胞的增殖而发挥免疫抑制作用。除了选择性外，MMF尚能抑制 EB 病毒诱导的 B 淋巴细胞增殖，降低淋巴瘤的发生; 而且无明显的肝肾毒性。

尽管相关研究较少，但国内外已有吗替麦考酚酯治 疗 坏 疽 性 脓 皮 病 的 报 道。 Hohenleutner等最早采用吗替麦考酚酯联合环孢素治疗 1 例顽固的坏疽性脓皮病。该患者先后应用甲基强的松龙、氯法齐明、环孢素、环磷酰胺、氨苯砜、静脉注射用免疫球蛋白、沙利度胺等治疗，病情仍未获得控制，最后应用吗替麦考酚酯( 2g /d ) 、环孢素和糖皮质激素，4 周后获痊愈，随访 8 周未见复发。迄今，观察病例最多的一项研究由 Li 等完成。在这项研究中，共治疗 26 例患者，起始剂量 1g /d 或 2g /d，维持剂量 2g /d 或 3g /d，平均疗程 12． 1 个月; 所有患者均采用波尼松龙，吗替麦考酚酯作为一线药物治疗 11 例，二线药物 14 例，三线药物 1 例; 结果 22 例 ( 84． 6% ) 获得临床改善，13 例( 50% ) 溃疡完全愈合; 14 例( 53． 8% ) 出现不良反应，但多为轻度。据此，他们认为，吗替麦考酚酯可作为一个对坏疽性脓皮病有益的免疫调节剂。除了治疗顽固的坏疽性脓皮病，还 有 吗 替 麦 考 酚 酯 治 疗 口 周 坏 疽 性 脓 皮病，以及治疗坏疽性脓皮病伴发 Wegener 肉芽肿的报道。在治疗坏疽性脓皮病时，吗替麦考酚酯常联合其他药物或方法，如联合糖皮质激素 ( Li等认为吗替麦考酚酯可作为糖皮质激素减量剂，可作为前期其他药物产生副作用病例的一线治疗药物) 、环孢素、英夫利昔，以及联合自体角质形成细胞移植; 甚至同时与多种药物( 如强的松、环孢素、米诺环素、沙利度胺和抗生素) 联合。也有单用吗替麦考酚酯治疗坏疽性脓皮病的个别病例报道。本病例提示，即使不联合糖皮质激素或环孢素，吗替麦考酚酯治疗坏疽性脓皮病仍有一定的疗效。吗替麦考酚酯常见不良反应包括胃肠道反应、贫血和白细胞减少，机会感染轻度增加，可能诱发肿瘤和 致 畸。偶 见 严 重 不 良 反 应，如 乙 状 结 肠 穿孔。笔者报道的病例在应用吗替麦考酚酯期间并未出现明显不良反应。

综上，吗替麦考酚酯是治疗严重的、或顽固难治的、或糖皮质激素禁忌的坏疽性脓皮病的一种有效药物。但尚需进一步积累更多病例，进行随机对照的研究去证实。

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