文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学

作者：朝畅，华薇，李利

［摘要］表皮细胞间脂质和参与脂质转运的板层小体是皮肤渗透性屏障的物质基础，这些脂质主要包括神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸等;而在角质形成细胞分化过程中形成的板层小体对脂质由颗粒层转运到角质层起重要作用。当皮肤屏障功能受到破坏时，板层小体及细胞间脂质参与屏障功能的修复。因此，外源性的脂质混合物可以改善皮肤屏障功能。

［关键词］表皮细胞间脂质;板层小体;渗透性屏障

表皮脂质和参与脂质转运的板层小体是皮肤渗透性屏障的物质基础。表皮脂质可分为两类:一是表皮细胞间脂质(lipids)，属于结构性脂类，参与表皮代谢，起调节皮肤渗透性的重要作用二是皮脂腺合成和分泌的皮脂(sebum)，属于游离性脂类，对皮肤渗透性屏障的结构及功能均有不利影响。本文主要就细胞间脂质和板层小体对皮肤渗透性屏障的影响做一概要综述。

1.细胞间脂质的组成与功能

表皮从内至外分为基底层、棘层、颗粒层和角质层。物理性屏障主要定位于角质层，其对控制表皮内外物质的渗透有重要作用，因此又称为“渗透性屏障”。近年来，大量研究表明角质层细胞间脂质由约50%的神经酰胺、25%的胆固醇、15%的游离脂肪酸和极少量的磷脂及其他脂质组成。

1.1神经酰胺是细胞间脂质的重要成分，由鞘氨醇为骨架的鞘脂，鞘氨醇的氨基与脂肪酸通过酰胺键相连而成。神经酰胺在调节表皮的生理功能及皮肤生物活性中起重要作用。神经酰胺的酰基链长度的分布可影响脂质膜脂质的排列和密度从而影响屏障功能。研究显示，天然神经酰胺的酰基链长度通常是18-C，人工制备的4-C至8-C酰基链神经酰胺类似物的渗透功能是6-C酰基链类似物最大效应的10.8倍，说明短链神经酰胺会降低皮肤屏障功能。Skolova等的研究中也证实，制备的具有较短酰基链(2-C，4-C及6-C)的短链神经酰胺(12-C)比天然神经酰胺(18-C)更易出现皮肤屏障功能的破坏。因此，神经酰胺的长链对维持皮肤屏障正常功能是必要的。角质层中神经酰胺的含量会随着年龄的增长不断减少。神经酰胺的减少可引起皮肤功能异常，如瘙痒性皮肤病患者的干燥皮损中神经酰胺的含量明显低于正常皮肤。

1.2胆固醇是角质层主要的类固醇物质，与其他组织相比，皮肤角质层含有丰富的胆固醇硫酸盐，对调节角质层细胞的聚合和剥离起重要作用。胆固醇硫酸盐是类固醇硫酸酯酶的底物，当类固醇硫酸酯酶基因突变时可导致伴X染色体隐性遗传的鱼鳞病。

1.3游离脂肪酸角质层中以大于20-C的直链游离脂肪酸为主，与胆固醇硫酸盐相同，两者均为带电离子基团的脂质，因此认为其参与了脂质双分子膜结构的形成。同时游离脂肪酸的分泌与表皮pH值有关，离子状态的游离脂肪酸是导致pH值变化的原因，调控pH值维持在4.0～5.5之间。角质层pH值可通过调节膜的横向结构，从而控制脂质膜的物理性质和稳定性。去质子化的游离脂肪酸影响脂质与脂质间的相互作用，如脂质域(lipiddomains)的张力，使得脂质域间的连接可能出现缺陷，即膜屏障被破坏，从而发生主动性渗透。

2.细胞间脂质与疾病

2.1银屑病在银屑病患者皮损中结合游离脂肪酸的长链神经酰胺及含有4-羟双氢鞘氨醇的神经酰胺与鞘磷脂酶水平低于其正常皮肤，但神经酰胺的总量并无变化，说明神经酰胺减少对皮肤屏障的影响，可能并非在于总量的减少，而在于神经酰胺种类的比例失调。

2.2特应性皮炎特应性皮炎患者皮损及非皮损皮肤中的神经酰胺均减少，特别是神经酰胺-1减少最为明显。且对两者而言，神经酰胺的组成也是不同的。如患者皮损中含有α-羟基脂肪酸的神经酰胺减少，而含有鞘氨醇的神经酰胺增加，其正常皮肤则反之。

3.板层小体的结构与其对细胞间脂质的作用

3.1结构板层小体(lamellarbodies)位于表皮，呈卵圆形，是环形排列的大小约0.2μm×0.3μm的双分子膜分泌细胞器，伴随角质形成细胞分化生成，首先见于棘层上部，逐渐上移至颗粒层并明显增加。板层小体是一个非常复杂的分泌结构，含有多种脂类、酶类及蛋白等。

3.2对细胞间脂质的作用板层小体对脂质从颗粒层转运到角质层发挥了重要作用。研究认为ABCA是脂质的转运子，其中ABCA12对葡糖神经酰胺在板层小体的聚集有不可或缺的作用。ABCA12在功能缺失上的突变导致板层小体不能合成正常的物质以及形成细胞外双分子脂膜。在对丑角样鱼鳞病的研究中发现，ABCA12功能的缺失导致角质层脂质转运障碍，从而引起HI，因此其被认为是参与角层脂质运输的转运子。学者Akiyama等认为ABCA12出现部分功能缺失的突变，与2型板层样鱼鳞病的发生有关。但目前，对于胆固醇和磷脂是如何转运至板层小体尚不清楚。

4.板层小体、细胞间脂质对皮肤屏障的影响

当出现机械损伤如胶带反复粘贴、局部溶剂或清洁剂反复清洗等引起皮肤屏障急性破坏时，板层小体与脂质会做出快速反应来恢复屏障功能。

4.1板层小体当皮肤屏障受到急性破坏时，颗粒层细胞迅速分泌和形成前体板层小体，导致短期内板层小体数量减少，抑制脂质转运，达到角质层脂质膜的初步修复。之后，新生成的板层小体出现在颗粒层，并快速发挥作用直至渗透性屏障功能恢复。研究显示，在屏障破坏的前15～30min，角质层中上部的脂质双分子膜结构破坏并出现大量的裂隙，颗粒层上部中原本已有的板层小体会快速分泌并转运相应的物质，这些物质呈折叠片状填充于角质细胞间隙，造成了大量板层小体的消耗。约30min后，新生成的板层小体开始出现在颗粒层，并分泌大量脂质、蛋白等参与屏障的修复直至其功能恢复正常。

4.2神经酰胺鞘脂是神经酰胺的骨架。急性皮肤屏障破坏时，表皮中的鞘脂类合成增加，参与合成鞘脂类的丝氨酸棕榈酰转移酶(serinepalmitoyltrans-ferase)的活性亦增加。葡糖神经酰胺(glacosylceramides)是板层小体中最主要的鞘脂，它在葡糖神经酰胺合成酶的作用下由神经酰胺合成。葡糖神经酰胺合成酶的活性主要在表皮上层表达。有研究表明，急性屏障的破坏，葡糖神经酰胺合成酶的活性并不增加。但是局部应用P4、抑制葡糖神经酰胺合成酶的活性，急性破坏的皮肤屏障的修复减慢。说明葡糖神经酰胺对皮肤渗透性屏障有重要作用。Jennemann等的动物实验中，缺乏葡糖神经酰胺合成酶的小鼠在出生后不久便死亡，这些小鼠表现出板层小体及角质层结构的异常，说明葡糖神经酰胺合成酶缺乏的小鼠出现了皮肤屏障功能的缺陷。

4.3胆固醇在急性皮肤屏障的破坏时胆固醇生成增加;胆固醇生成的通路中，β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性在蛋白水平及ＲNA水平都是增加的，法尼基焦磷酸合酶和鲨烯合酶的表达也是增加的。HMC-CoA还原酶活性在急性屏障破坏的15min开始增加，2.5h达到最大，15h后趋于正常。在动物实验中，缺乏3β-脱氢胆固醇还原酶-Δ24(3β-hydroxysterol-Δ24，是一种催化脱氢胆固醇转化为胆固醇的酶)的小鼠，其表皮出现大量的脱氢胆固醇。这些小鼠由于皮肤屏障的异常在出生后不久便死亡，这个模型更加说明胆固醇对皮肤屏障的重要性。其他胆固醇生成的末端通路的异常也与皮肤异常相关，更加说明胆固醇合成对皮肤屏障的重要作用。ABCA1是一种膜转运体，参与调控细胞内胆固醇水平。ABCA1表达增加，细胞内胆固醇水平增高;ABCA1表达亦减少，细胞内胆固醇降低。皮肤屏障急性破坏时，ABCA1表达下降，导致细胞内的胆固醇水平减少，更多的胆固醇溢出用于渗透性屏障的恢复。

4.4脂肪酸皮肤屏障急性破坏时，脂肪酸的生成增加。角质层的脂肪酸主要表现为长链结构，这种结构对皮肤屏障破坏时酶的激活和/或表达有影响。研究显示，缺乏ELOVL4的动物皮肤屏障功能出现严重的异常，并在出生后不久死亡。下调ELOVL4水平导致N-酰基链的长度变短，使神经酰胺缺乏长链脂肪酸，将导致皮肤屏障异常，且出现角质层脂膜的减少。因此长链脂肪酸对维持皮肤正常屏障功能有重要作用。

5.外用脂质混合物改善皮肤屏障功能

局部使用的脂质混合物主要分为两类，一类是非生理性脂质，如矿物油、凡士林、羊毛脂、蜂蜡等。它们不会进入板层小体参与其代谢通路，但可填充于角质层细胞间，形成不透水的薄膜从而阻止水及电解质的散失。这些脂质可以迅速修复部分皮肤屏障功能，但由于并未从根本上纠正皮肤的异常，因此不能使皮肤屏障功能完全恢复到正常水平。第二种为生理性脂类，如神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸等。这些脂质可以通过角质层进入颗粒层细胞，并可联合自身产生的脂质，参与修复皮肤屏障的破坏。因此，按照准确比例配制生理性脂质混合物十分重要，否则一旦比例错误，对板层小体的结构及皮肤屏障的功能均会产生不良影响。在不同的皮肤生理病理状态下，应着重补充其缺乏的脂类。例如，在年老自然衰老的皮肤中，胆固醇生成下降明显，治疗时应用胆固醇或者以胆固醇为主的脂类产品可以达到很好的效果，而使用以脂肪酸为主的脂类产品反而会阻碍皮肤屏障的修复。特应性皮炎患者的皮肤主要缺乏神经酰胺，因此补充神经酰胺或以神经酰胺为主的产品效果较以胆固醇为主的更佳。研究显示，在修复皮肤受到胶带等物理性损伤时，短期使用以神经酰胺为主的生理性脂质屏障修复剂的防护作用比以胆固醇为主的更好。在某些情况下，也可联合应用非生理性和生理性脂类修复皮肤屏障，因为生理性脂类需要进入细胞参与代谢后才能产生修复屏障的作用，造成了一定的时间延迟，如联合使用非生理性的脂质，便可及时形成无渗透性膜，防止水、电解质的进一步流失。

6.结语

综上所述，表皮细胞间脂质及板层小体通过一系列复杂而精密的生物化学反应，对维持皮肤渗透性屏障功能起到了至关重要的作用。临床上，在治疗由于细胞间脂质减少导致皮肤屏障功能障碍时，应用外源性脂质混合物是可靠且有效的。因此，对于不同脂质成分缺失的患者，有必要研发与应用更具针对性的脂质外用制剂。

注：本文仅作为学术交流，严禁商用，版权归原作者所有，如有侵权请立即与我们联系，我们将及时处理。