文章转载自：皮肤科学通报2017年01期033页
作者：陈娓，刘军连
【摘要】水痘-带状疱疹病毒( varicella-zoster vi-rus，VZV) 具有嗜神经和皮肤的特征。病毒初次感染表现为水痘与潜伏状态，当在各种诱因刺激下，潜伏 VZV 再激活并大量复制，在周围感觉神经和该神经所支配的单侧皮节发生免疫反应，引起红斑、簇集性水疱以及神经痛。带状疱疹( herpes zoster，HZ) 作为水痘感染再激活的表现，可发生于约 20%的健康成人和 50% 的免疫低下人群。免疫系统健全的儿童和成年人 HZ 愈合后常无并发症，细胞免疫功能低下患者容易并发系统受累，常见肺炎、肝炎、脑脊髓炎和血管病变等，出现的带状疱疹后遗神经痛( postherpeticneuralgia，PHN) 严重影响患者的身心健康和生活质量。 VZV 感染神经元细胞后病毒开始进行复制，当神经元细胞不再凋亡，此时潜伏感染建立。当宿主受到外界诱因导致免疫功能低下时，VZV 开始大量复制、激活，播散至皮肤或者其它的器官组织，引起 HZ。目前研究发现 VZV 的开放式阅读框( openreading frame，OＲF) 、微小 ＲNA ( miＲNA) 和模式识别受体等一些信号分子调控 VZV 复制，参与 VZV 的潜伏与激活; 细胞免疫在VZV 激活后的发病起着主导作用，根据 VZV播散的程度及抗病毒免疫应答强度来决定带状疱疹的发病类型、预后。深入阐述 VZV 潜伏、激活及发病后 VZV 特异性细胞免疫应答，对全面理解 HZ 的发病机制尤为重要。
VZV 由双链 DNA、衣壳、皮层与囊膜组成，其中最内层是包含有 DNA 基因组的核衣壳，最外层则是来自宿主细胞膜并含有病毒糖蛋白的囊膜，中间是皮层，主要由三种即刻早期蛋白 ( immediate earlyprotein，IE) 组成，分别由 OＲF4，OＲF62 和 OＲF63 编码。VZV 基 因 组 可 分 为 四 个 部 分: 长 单 一 序 列( UL) 、短单一序列( US) 、内部重复序列( IＲ) 和末端重复序列( TＲ) ，包含 71 个 OＲF 和启动子相关序列。2 /3 的 OＲF 和 8 种糖蛋白参与病毒 DNA 复制、剪切、包装、代谢及核衣壳组装。VZV 大部分基因均参与病毒的复制，其编码的产物按 IE、早期蛋白和晚期蛋白顺序进行表达。病毒潜伏感染时只表达早期蛋白基因编码的IE62 和 IE63，晚期蛋白基因主要编码一些衣壳和糖蛋白，潜伏感染时不表达。病毒糖蛋白介导病毒吸附、进入人宿主细胞，在被感染细胞的细胞膜上表达并促进病毒在细胞间的传播。原发性 VZV 感染时，病毒先接种于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴结内复制再释放入血形成首次病毒血症。当病毒运输至在肝、脾等网状内皮系统器官时完成第二轮复制，形成了第二次病毒血症，广泛播散至全身。感染约14 ～16d 后病毒可通过侵入毛细血管内皮细胞到达表皮，之后沿着脊髓后根或三叉神经节的神经纤维向中心移动，持久地潜伏于脊髓后根神经节的神经元中。HZ 发病通常分为三个阶段: 第一阶段处于潜伏期，潜伏的 VZV 在神经元中再激活和免疫监视功能损伤; 第二阶段处于临床发疹期，病毒从神经节中沿神经通路释放到皮肤，此时宿主存在的记忆免疫应答增强，VZV 感染仅仅局限于初次发病的皮节处，一旦记忆免疫应答减弱，则发展至第三个阶段; 第三个阶段处于临床播散期，病毒不仅累及至皮肤，而且播散至中枢神经系统和其他的内脏器官。3 VZV 潜伏机制所有的疱疹病毒都有潜伏能力，而且潜伏几乎是终身的，大部分疱疹病毒的潜伏是逃避免疫监视的一种重要形式。研究发现病毒潜伏感染时，VZVDNA 以游离基因形式存在于细胞中，并且存在病毒基因转录体和合成蛋白。VZV OＲF 和 miＲNA 对维持 VZV 潜伏感染起着重要的作用。VZV 基因组内大多 IE 在病毒复制中起着重要的作用，主要通过沉默相关基因的转录与表达来维持潜伏。OＲF61 能诱导宿主体内具有促进病毒复制作用的 ND-10 结构分散。对 VZV 在神经系统中潜伏与激活机制的研究中发现，IE4，IE62 与IE63 能够在 VZV 潜伏感染的神经细胞内表达并且主要分布在细胞质内，推测这些 IE 可能在 VZV 潜伏期间由于某种原因限制入核，限制了它们对基因的反式激活功能并影响 VZV 自身复制。研究发现 OＲF66 通过磷酸化阻止 IE62 进入细胞核发挥反式激活作用，同时通过下调细胞表面主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex，MHC) -I 表达，参与病毒免疫逃逸。IE4 与 IE63 对VZV 潜伏感染的建立是必不可少的。有学者利用SCID 人鼠嵌合感染模型对 IE 进行了研究，发现潜伏感染时 IE62 和 IE63 表达下调，究其原因是 IE 具有抗神经元细胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵时能存活于神经元细胞，病毒得以在宿主细胞内大复制。miＲNA 是一种由 22 个核苷酸构成的非编码单链 ＲNA，通过与靶向信使 ＲNA 互补结合，导致 mＲ-NA 降解或抑制蛋白质的翻译过程。研究发现VZV miＲNA 缺乏与潜伏相关同源区基因结合的靶向位点，使得潜伏相关 OＲF 编码 mＲNA 不被降解，维持病毒潜伏。miＲNA 有上百种，不同 miＲNA发挥不同 的 调控 作 用，研 究 发现 其 中 miＲ-190b，571，1276，1303，943 和 661 这七种 miＲNA 分子水平的变化可作为 HZ 发病的潜在标志。有学者认为，HZ 患者循环系统中的 miＲNA 能调控多种信号通路途径诱导病毒的复制，参与到疾病的炎症反应和神经损害中。例如当 miＲNA21 表达上调时，通过激活信号传导及转录激活因子 3( signal transducer-sand activators of transcription，STAT3) 信号通路促进VZV 的复制，进一步研究发现 VZV 编码的 miＲ-NA 能通过调控核因子-κB 通路抑制 IL-6 和 IL-10等抗病毒细胞因子表达，逃避宿主免疫监视。
神经元细胞和角质形成细胞不仅作为 VZV 感染的靶细胞，同时也作为抗原提呈细胞介导免疫应答。VZV 通过免疫调节机制使靶细胞表面 MHC-Ⅰ，MHC-Ⅱ和细胞间黏附分子-1( intercellular adhe-sion molecule1，ICAM-1) 等免疫分子表达下调，降低T 细胞活化相关信号分子表达，导致 T 淋巴细胞活化、增殖能力下降，使得 VZV 感染的靶细胞逃避 T细胞的免疫识别，病毒被再次激活。VZV 激活是发生 HZ 的关键，随之相继发生模式识别受体识别病毒、免疫细胞的浸润、细胞因子的释放及 T 淋巴细胞亚群的相互作用，最后导致神经、皮肤组织的损害。VZV 激活后，固有免疫系统作为保护宿主免受病原体侵害的第一道防线，通过模式识别受体识别、结合 VZV 病原相关分子模式，激活下游信号转导通路，分泌细胞因子产生免疫应答。模式识别受体包括 Toll 样受体( Toll-like receptors，TLＲs) 、C 型凝集素样受体、NOD 样受体和视黄酸诱导基因Ⅰ样受体，其中 TLＲs 是研究最为深入的模式识别受体，识别多种病原体来激活机体的免疫应答反应，是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。研究发现TLＲ9 作为 VZV 细胞信号“传感器”，识别 VZV 诱导Ⅰ型干扰素介导非特异性免疫应答; 此外 TLＲ9 通过依赖 MYD88 信号传导通路介导 IFN-α 释放，辅助Th1 细胞发生特异性免疫应答。+T 细胞细胞免疫功能低下是 VZV 再激活发展为 HZ的主要原因。在组织学上，HZ 发病主要表现为皮损和神经元周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，主要以 T 淋巴细胞为主。其中 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞被认为是决定 VZV 再激活、播散最重要的细胞亚群，其细胞数量和免疫功能在 HZ 潜伏感染期、发疹期、病毒播散期分别起着不同作用。VZV 激活后，CD4+T 细胞的比例升高; 当 CD4+T 细胞极度缺乏时，皮损范围扩散、体内病毒载量升高及病毒血症时间延长，出现全身泛发性皮损。CD8+T 细胞介导的免疫应答在 HZ 患者中起重要的免疫防御作用，Steain 等研究发现 HZ 患者背根神经节周围有大量记忆 CD8+T 细胞浸润，因抗原提呈细胞表面信号分子表达低下导致 CD8+T 细胞失去细胞毒性的能力。CD4+/ CD8+T 细胞比例失衡使机体免疫水平处于异常状态诱导 HZ 的发生。研究发现，VZV 激活后至出现典型皮疹前，CD4+T 和 CD8+T 细胞的比值显著下降; 当开始出现皮疹时，CD4+T / CD8+T比值开始逐渐增高，直至皮损消退后比值恢复到正常范围。此外，学者发现 HZ 急性期 CD4+T /CD8+T 比值与 PHN 的发生呈负相关。因此有学者认为，CD4+T / CD8+T 比值倒置可以作为 HZ 患者和高危人群的免疫监视指标。CD4 辅助性细胞包括 Th1，Th2，Th17 和调节性T 细胞( regulatory T cell，Treg) 。目前 HZ 发生的原因之一是免疫系统的平衡被打破，Th 细胞发生偏移。有学者发现 HZ 患者血清中 Th1 与 Th2 型细胞因子分泌水平增高，而 Zhang 等抽取 HZ 患者疱液进行检测得出不一样的结果，结果发现 Th1 型细胞因子 IL-2 和 TNF-a 低表达，Th2 型细胞因子 IL-4 和 IL-10 高表达，Th1 / Th2 比值发生偏移。以上结论说明 Th1 和 Th2 细胞在 HZ 患者不同部位介导的免疫反应机制是相似的，但其介导免疫应答的强度不同，Th1 细胞介导免疫防御作用强于 Th2 细胞免疫引起局部皮肤和神经组织病理损伤作用。Th17 是不同于 Th1 和 Th2 细胞独特的 CD4+T细胞亚群。Th2 细胞分泌的 IL-4，IL-10 和 IL-13 等细胞因子能抑制 Th17 细胞分化、发育。但 Agata等研究发现，HZ 患者血清中 Th17 型细胞因子 IL-17，IL-23，IL-21 和 Th2 型细胞因子 IL-4 和 IL-12 表达水平均增高。由此说明 HZ 发病中占明显优势的 Th2对 Th17 的抑制作用下降，表现出 Th2 型和 Th17 型的细胞因子高表达，机体处于免疫耐受状态。近来 Treg 细胞备受大家的关注，它在自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植、肿瘤和各种感染性疾病中均起着重要的作用，同时与 Th17 一起在病毒感染性疾病中相互调节共同维持机体免疫平衡。Treg 细胞通过调节 CD4+T 细胞的功能间接参与 HZ的发生、发展。Xing 等选取 76 例急性期 HZ 患者，按照病情严重程度分为轻度、中度和重度组，分别检测各组患者 T 淋巴细胞亚群分布情况。结果显示，与健康对照组比较，HZ 组的 CD4+T 细胞降低，Treg 细胞显著升高，CD4+T 细胞与 Treg 细胞呈负相关; 与其他两组相比，重度组 CD4+CD25+T 细胞内 Foxp3+表达显著增强。由此说明，HZ 患者体内 Treg 细胞大量地被激活从而抑制了 CD4+T 细胞的增殖、活化，且病情严重程度与 Treg 细胞抑制强度呈正相关。HZ 的预防和治疗是基于对该病发病机理研究的深入而不断发展的，近来对 HZ 免疫学发病机制的研究，提供了 HZ 预防和治疗新的切入点。研究 VZV 基因和蛋白结构与功能有助于研发具有抗病毒作用和阻止疱疹后神经痛发生的小分子抑制剂，从细胞与分子水平深入了解 HZ 发病机制能为预防和治疗 HZ 提供更加有效的治疗方法和药物。
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