章转载自：中国皮肤性病医学杂志2017年05期557页
作者：李渊，马翠玲，王雷
【摘要】 淋巴瘤样丘疹病( lymphomatoid pap-ulosis，Ly P) 是一种相对常见的低度恶性皮肤淋巴瘤，与原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤同属于皮肤 CD30 阳性淋巴细胞增生性疾病。Ly P 临床表现为慢性复发性、自愈性的丘疹、结节，病理上表现为表皮或真皮内的异形淋巴细胞增生，肿瘤细胞表达 CD30 标记。本病由 Ma-caulay于 1968 年首次命名，但当时并不清楚 其 起 源。1972年 Black 等在Ly P 的非典型大细胞中发现了丰富的水解酶，错误的认为本病是组织细胞起源。1981年 Weinman 等和 Brehmer-Andersson则分别提出 Ly P 是淋巴细胞起源。1986 年 Weiss 等通过TCＲ 基因重排检测的方法证实了 Ly P 中 T 细胞的单克隆属性，同年 Kaudewitz 等通过免疫组化的方法证实了 Ly P 中的肿瘤细胞表达 CD30。本文简要介绍了 Ly P 的基分型以及特殊临床、病理和免疫组化类型，指出了目前诊断方面尚存在的问题，并简要介绍了淋巴瘤样丘疹病的治疗方案。
1. 1 A 型 和 B 型 1982 年 Willemze等将 Ly P 分为 A 型和 B 型。A 型是最常见的组织病理类型，以散在或者成簇的非典型间变大细胞混合小淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞形成楔形浸润为特征。因肿瘤细胞形态类似组织细胞，因此在过去的文献中也称为组织细胞型。B 型是一种罕见类型，表现为真皮内 CD4 阳性小到中等大小多形细胞呈楔形浸润，或呈带状亲表皮性浸润，肿瘤细胞形态类似蕈样肉芽肿的脑回状淋巴细胞。1. 2 C 型 1993 年 Willemze 等首次将临床上表现为坏死性丘疹、结节，但病理表现类似间变性大细胞淋巴瘤的病例定义为新的 Ly P 亚型。其临床特征与经典的淋巴瘤样丘疹病一致，但病理表现为真皮内片状非典型大细胞浸润，类似皮肤间变性大细胞淋巴瘤。1. 3 D 型 2010 年 Saggini 等报告了9 例患者，这些患者临床特征与 Ly P 一致，为惰性生物学行为。但病理表现为明显亲表皮的 CD8+淋巴细胞浸润，细胞为小至中等大小的淋巴细胞，与原发皮肤侵袭性亲表皮 CD8 阳性细胞毒性淋巴瘤病理类似，但肿瘤细胞不同程度的表达 CD30 标记。国内熊竞舒等、温蓬飞等均 报 告 了 类 似 病 例。2012 年Kempf 等报告了 13 例类似患者，作者却将其诊断为表达 CD30 的急性痘疮样苔藓样糠疹( Pityriasis lichenoid et al vari-oliformis acuta，PLEVA) 。最近的研究发现约 1 /3 的儿童 Ly P 患者在发病前都曾患 PLEVA 或者慢性苔藓样糠疹。目前已报告超过15 例儿童苔藓样糠疹的患者皮损中发现了 CD30 + 细胞的浸润，且研究发现在部分 PLEVA 中可检测到单克隆 T 细胞。这些研究结果提示 D 型 Ly P 与 PLEVA 之间无法绝对区分，二者有可能是谱系性疾病。1. 4 E 型 2012 年 Kempf 等首次报告了 16 例 E 型 Ly P 患者，其临床多表现为单个或散在少数丘疹，迅速进展为更大的溃疡，并且有出血性坏死和焦痂样表现，个别病例直径可达 4cm。病理表现为多形性淋巴细胞的亲血管性浸润，在一些患者中可以观察到血管破坏现象，并可出现血管内血栓。1. 5 F 型 即亲毛囊性 Ly P。1980 年Pierard 等首次报告了 2 例患者在毛囊处或者破裂的毛囊周围间歇发生丘疹和结节，病理上表现为毛囊周围真皮浅层非典型淋巴细胞和炎细胞浸润，其中可 见 多 核 的 Ｒeed-Sternberg 样 细 胞。Kempf 等将亲毛囊性 Ly P 的特征总结为: 毛囊内和毛囊周围CD30 + 细胞浸润，囊壁扩张，毛囊破裂，毛囊上皮增生，毛囊上皮内中性粒细胞聚集。但也有研究发现在各型 Ly P 中均能观察到亲毛囊现象，因此亲毛囊性 Ly P 是否为独立的亚型尚值得商榷。1. 6 6p25. 3 染色体重排型 2013 年Karai 等首次报告了 11 例在组织学上表现为双相性生长模式的 Ly P。此类病例具有两种不同类型的肿瘤细胞，浅表的肿瘤细胞为脑回状小淋巴细胞，具有亲表皮性，在表皮内形成类似佩吉特样网状细胞增生症的表现，深部为细胞形态较大的间变性淋巴细胞，呈片状和结节状增生。肿瘤细胞表达 CD30，其中浅表的小型肿瘤细胞染色程度弱于深部大肿瘤细胞。此类病例独特的分子生物学特点是肿瘤细胞发生染色体 6p25. 3 上的 DUSP22-IＲF4 基因重排。有学者认为6p25. 3 的重 排 导 致 DUSP22 的 表 达 降低，从而减弱了肿瘤抑制作用，可能起到肿瘤诱发的作用。
2. 1 临床特殊类型 Ly P 在罕见情况下可表现为斑片样改变、血管瘤样改变、或类似种痘样水疱病样改变。有患者皮疹可 发 生 于 特 殊 的 解 剖 部 位，如 眼睑。也有少数病例皮疹可局限在身体某一区域，甚至有患者皮疹局限在贝克尔 痣 之 上，或 在 纹 身 基 础 之 上出现。2. 2 病理特殊类型 2003 年 Crowson等首次报告了 9 例亲汗腺型 Ly P，且有以汗腺为中心的细胞浸润，表现为两种模式: 一种模式为小淋巴细胞为主，混合有少量大细胞浸润; 另一种为伴有肉芽肿的多形性细胞浸润。Ly P 可出现反应性表皮增生，既往文献曾报告为合并角化棘皮瘤，类似的情况在原发性皮肤间变性大细胞淋巴 瘤 也 有 报 告。这种所谓的角化棘皮瘤样改变可能代表了在淋巴瘤基础之上发生的表皮的反应性增生，而并非真正的角化棘皮瘤。2. 3 免疫组化特殊表型 Ly P 可表达CD56 标记，但 CD56 的表达与否与预后无关。最近有文献报告 Ly P 可出现γδT 表型，而且 γδT 表型的 Ly P 也并无明显的侵袭性临床行为。有少数病例报告 CD30 阴性的 Ly P，包括近期报告的 CD30 阴性的 D 型 Ly P。Cerroni 认为CD30 阴 性 可 能 是 实 验 室 技 术 的 原因，但 其 他 研 究 者 则 认 为 有 真 性 的CD30阴性的病例。大约 10% ～ 20% 的 Ly P 患者存在相关的恶性淋巴瘤，在最近的一个大样本回顾性研究中，相关淋巴瘤的发生率则达到了 52%。有研究发现 TCＲ 基因重排阳性与相关淋巴瘤的发生相关，且发现相关淋巴瘤的发病率是一个连续变化的过程，随着时间的延长，其发病率逐渐增高，在 18 年后才保持稳定。随访时间长的研究，其相关淋巴瘤的发病率比那些随访时间短的研究都要高。根据既往文献，在 Ly P 患者中出现蕈样肉芽肿和原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤的发生率最高，其与 Ly P 的基因学联系也得到了多个研究的证实。
4 Ly P 治疗进展
Ly P 是具有自愈特征的惰性疾病，治疗通常是为了控制皮疹泛发和降低复发的频率。目前没有证据表明任何一种现有的治疗方案能够减少复发的频率和数量或者预防相关淋巴瘤的发生，而且在治疗中断后皮损通常都会复发。
4. 1 局部药物治疗 通常使用的外用药物为糖皮质激素，对于追求快速的症状缓解的患者可以作为一线治疗，但糖皮质激素对多数病例无法达到完全缓解状态。最近有研究者通过外用甲氨喋呤( MTX) 取得了较好的治疗效果。其他被用于治疗的外用药物还包括: 氮芥、咪喹莫特、维 A 酸类药物等。
4. 2 光疗 紫外线治疗能够诱导淋巴细胞凋亡，副作用相对较小，也可用于Ly P 的治疗。有研 究 者 尝 试 用 PUVA、UVA1 以及 308 纳米准分子激光进行治疗，在大多数患者取得成功。
4. 3 系统治疗MTX 通常被作为 Ly P 的首选系统治疗药物。在一项纳入 40 例 Ly P 患者的回顾性研究中，均给予 MTX 15-25mg 皮下注射 1 /周治疗，44% 的患者没有新发皮损，42% 的患者只有少量的新皮损。在停止治疗后，在 24-227 个月的随访时间内 25% 的患者没有复发。但多数患者出现了不同程度的副作用，其中 10 个使用 MTX 治疗超过 3 年的患者中有 5 人发生了肝纤维化。研究发现，IFN-α 对于 Ly P 具有长期、持久的作用，可能与其诱导高效的Th1 型免疫应答及促进凋亡受体 CD95表达等有关。在一个开放实验中，每周给予 3-15MU IFN-α 治疗，持续 2-6 周后，5 个患者中有 4 例获得完全缓解。停止治疗后在 3-4 周内会复发，因此有必要维持治疗达 10-17 个月。最新的实验数据表明联合使用 MTX 和 IFN-α 治疗 Ly P有效。在使用 Brentuximabvedotin( CD30 单抗结合药物 c AC10-vc MMAE) 1. 8mg/Kg21 天 / 次静脉注射治疗的临床 2 期研究中，所有的 Ly P 都治疗有效，主要的不良反应为周围感觉神经病。从临床实际情况看，CD30 单抗价格昂贵，且有一定副作用，因此距离临床大规模应用尚有一定距离。
Ly P 是一种低度恶性肿瘤，诊断需密切结合临床及病理，CD30 染色具有诊断价值。目前在 Ly P 的研究方面仍存在一些临床问题值得进一步研究，如 Ly P与 PLEVA 是否是谱系性疾病，亲毛囊性Ly P 是否是特定亚型，Ly P 与蕈样肉芽肿以及其他类型淋巴瘤的关系等。
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