文章转载自：皮肤科学通报2017年01期096页
作者：徐亚楠，马翠玲
【摘要】人 乳 头 瘤 病 毒 ( human papillomavirus，HPV) 为一类小 DNA 病毒，主要感染皮肤和黏膜( 如肛门生殖器、口腔、鼻腔、咽部、喉部黏膜) 部位，引发各种皮肤黏膜的良性和恶性病变，全球约 5% 的癌症发病都与 HPV 感染相关，其中，宫颈癌是典型的 HPV 导致的恶性肿瘤，每年有约 55 万新增病例，其中死亡病例约 28． 8 万。尤其是发展中国家，女性宫颈癌患者的死亡率要比发达国家高出50 倍。近年来越来越多的研究表明 HPV感染与头颈部鳞癌的发生密切相关，特别是口咽部鳞癌( oropharyngeal squamous cell car-cinoma，OPSCC) ，预计 2020 年 HPV 相关的OPSCC 发病率将高于宫颈癌。现就 HPV的致病特点及临床常见问题概述如下。 1 HPV 分型及感染过程HPV 家族庞大，其分类方法也不尽相同。依据HPV 生物学行为，分为低危型和高危型。低危型HPV 主要引起黏膜的疣状增生，高危型则与宫颈癌、口咽癌的发生有重要关联。根据基因序列的同源性不同将 HPV 分为 α，β 和 γ 等 16 个属，其中研究较多的是 α-HPV，其亚型可导致宫颈癌、肛门生殖器疣及皮肤疣发生; β-HPV 一共有 25 个亚型，与非黑素瘤性皮肤癌的发生密切相关，随着其发病率逐年升高，β-HPV 的研究也逐渐成为研究的热点。文献报道及 笔者 研 究证实 β-HPV，尤 其 是HPV38 亚型在皮肤鳞癌、日光性角化病皮损中的检出率远高于对照组，目前认为 HPV38 很有可能是导致皮肤鳞癌、日光性角化病的“高危亚型”。有关HPVγ，δ 和 ε 等亚型的的研究报道不多，与人类疾病的关系尚待进一步研究。除了按属分类，根据不同的临床表现和病毒的感染部位不同，HPV 还分为黏膜型、疣相关型和皮肤型，黏膜型 HPV 主要指与肛门生殖器、口咽黏膜相关的 HPV，这些亚型的 HPV 有高度的组织特异性，不同的亚型易感染的部位不同，并引起相应的疾病。疣相关型 HPV 指与皮肤疣如寻常疣、扁平疣、跖疣相关的 HPV，其中包含部分低危型 α-HPV; 皮肤型 HPV 即 β-HPV，最早称疣状表皮发育不良相关性人乳头瘤病毒( epidermodysplasia verruciformis-as-sociated HPVs，EV-HPV) ，如上所述与非黑素瘤性皮肤癌的发生密切相关。HPV 的感染具有高度的嗜上皮特点，只选择性的感染皮肤、黏膜上皮细胞。皮肤或黏膜的破损是HPV 感染的启动条件，病毒侵入后进行基因的编码复制。HPV 编码的基因蛋白共 8 种，早期基因( E) 6种，负责病毒的复制、转录和调控; 晚期基因( L) 2种，负责病毒衣壳蛋白的编码。病毒感染基底层细胞，与宿主细胞整合是导致病毒持续感染的重要因素。
HPV 感染皮肤、黏膜后可引起多种良性、恶性改变，不同的 HPV 类型感染的皮损表现也各不相同。
2． 1 HPV 相关良性改变
2． 1． 1 皮肤疣 疣相关型 HPV，如 HPV1，2，3，4，27，57，41 等感染可引起皮肤良性疣的发生。寻常疣、扁平疣、跖疣是最常见的皮肤疣，在儿童和青少年中发病率高达 33%，皮疹好发于面部、手部和足底，表现为圆形丘疹，表面有疣状角化增生。在免疫正常的人群中，皮肤疣的病程具有自限性，皮疹可消退不留痕迹。
疣状表皮发育不良( epidermodysplasia verruci-formis，EV) 是一种少见的遗传性皮肤病，患者对 β-HPV 尤为易感，特别是 HPV5 和 8 型。皮疹多为扁平疣状改变，对称分布，可泛发全身，由于皮疹数目多，目前治疗仍较困难，约一半的患者可最终发展为皮肤鳞癌，特别是皮肤暴露部位，提示 EV 的病情进展可能与紫外线长期照射有关。
2． 1． 2 黏膜良性疣 尖锐湿疣好发于 15 ～ 30 岁的性活跃人群，是最常见的性传播疾病之一，主要发生在内外生殖器、肛周、阴阜、直肠( 一般在齿状线以下) ，典型的皮损为鸡冠样赘生物，颜色为红色、棕褐色或肤色。HPV6 和 11 型是最常见的引起尖锐湿疣的亚型。尖锐湿疣的治疗主要是去除疣体，但容易复发，规范正确的使用避孕套、减少性伴侣的数目是降低 HPV 感染和传播几率的有效手段。随着人们性观念的更加开放，阴道-口腔-肛门等性行为方式的增多，肛内疣、口咽部疣、喉部疣、结膜疣、鼻腔疣等生殖器黏膜之外的尖锐湿疣发生率也在不断上升。
2． 2 HPV 相关恶性改变
2． 2． 1 HPV 与宫颈癌 宫颈癌好发于 30 ～ 50 岁的年轻女性，HPV 持续感染是导致宫颈恶变的主要原因，HPV16 和 18 在宫颈癌标本中检出率最高，有研究认为 HPV18 的致癌作用要强于HPV16，也有报道 HPV16 与宫颈鳞癌关系密切，而 HPV18 更易导致宫颈腺癌发生，多种高危型 HPV的混合感染会增加持续感染的风险。
2． 2． 2 HPV 相关的头颈部鳞癌 头颈部鳞癌是全球第六大常见的癌症，包括口腔癌、喉癌、咽癌。以往认为吸烟和酗酒的不良生活习惯是头颈部鳞癌发病的主要原因，现在有证据表明 HPV 感染与其发病密切相关，尤其是咽部鳞癌的发生。Martel 等对 85 000 例新发口咽鳞癌患者进行分析研究发现。HPV 阳性率约 25． 6% ，其中男性患者占 75． 0% 。Steinau 等对口咽部鳞癌的 HPV 感染及分型的统计分析结果表明，高危型 HPV16 和 18 型的持续感染是诱发口咽部癌前病变和鳞癌发生的主要亚型。
2． 2． 3 HPV 与非黑素瘤性皮肤癌 非黑素瘤性皮肤癌包括皮肤鳞癌、基底细胞癌、日光性角化病、角化棘皮瘤等，其发生与 β-HPV 感染关系密切。非黑素瘤性皮肤癌 HPV 的检出率在肾移植患者最高，其次是日光暴晒的人群，在普通人群中最低。尽管其确切机制还不清楚，但目前多认为 HPV致病可能与免疫抑制、紫外线照射有关。
系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus，SLE) 是一种累及多脏器的自身免疫性疾病，年轻女性好发。近年来较多研究显示 HPV 感染在 SLE 人群中更多见。Santana 等对 33 篇论著的分析发现，SLE 患者宫颈发生上皮内瘤变和癌前病变的的风险较正常人群高 9倍，但这种现象尚无流行病学数据的支持。究竟哪一亚型的 HPV 更易感染、这些宫颈癌前病变的 SLE 患者是否发展为宫颈癌等都尚待进一步研究。3 HPV 检测及意义HPV 检测包括DNA，ＲNA 和 HPV 特异性标志物的检测，主要用于宫颈感染 HPV 的检查。报道的检测方法有 100 余种，但被 FDA 批准用于临床的仅4 种: 杂交捕获二代试验( HC2) 高危型 HPV-DNA检测、Cervista 高危型 HPV 检测、Cobas 4800 检测、Ap-tima HPV 检测。这四种方法各有特色，主要用于宫颈癌的筛查等。HPV 的检测不仅有助于对宫颈上皮内瘤变、不典型鳞状细胞癌、宫颈癌的人群进行分层管理和监测，而且与宫颈细胞学筛查技术相结合可以早期诊断宫颈癌，降低病死率。
HPV 疫苗可有效预防 HPV 感染。目前有三种HPV 疫苗可以预防 HPV 感染，一种是二价的希瑞克( cervarix) 疫苗，主要针对 16 型、18 型 HPV 感染;
另一种是四价的加德西 ( gardasil) 宫颈癌疫苗，可以预防 6，11，16 和 18 型 HPV感染; 九价疫苗是在前两者的基础上又增加了 5 个亚型，即 HPV31，33，45，52 和 58。其中四价、九价的加德西 ( garda-sil) 疫苗，不仅可以预防宫颈癌，还可以通过预防HPV6 和 11感染预防生殖器疣的发生。国外临床应用 HPV 预防性疫苗已经有十余年，2016 年 7 月二价疫苗希瑞克已经被批准在我国上市。
除了 HPV 预防性疫苗外，目前生殖器疣的预防主要通过规范使用安全套、减少性伴侣实现; 非黑素瘤性皮肤癌可以通过减少紫外线的照射降低发生率。
目前认为无论是尖锐湿疣还是皮肤疣，HPV 主要通过接触的方式传染，尤其是有轻微破损的皮肤黏膜容易被感染。生殖器疣主要通过性行为传播。我国研究团队近期对 2 087名健康人进行 HPV检测，结果显示 HPV 检出率高达 79． 92． % ，α-HPV占 27． 07%，β-HPV 占 38． 76% 。该研究还分析了HPV 感染的危险因素，如性行为、性伴数多、农民工、洗澡频次等，认为性传播仍是 HPV 感染的重要途径，其他传播方式如毛巾、马桶、日晒等与 HPV 感染的关系尚不确切。所以，HPV 感染的预防重在普及安全套的应用、减少性伴侣数，而非对日用品的过度谨慎防范。通常抽血化验检查病毒最常检测的是病毒某种成分或者查病毒刺激人体产生的抗体。目前认为HPV 不入血，不引起病毒血症，因此抽血化验是查不到病毒的; 因为 HPV 有 100多种亚型，研究报道血液中可以检测到非常多的各种亚型低滴度的HPV 抗体，但是检测到这些抗体的临床意义还不清楚，不代表是否患病，更不代表需要治疗，目前也没有可以用于临床检测 HPV 抗体的试剂盒，因此抽血化验诊断 HPV 感染是没有科学依据的。HPV 吗?这些疣属于皮肤型 HPV 感染，通常是低危型HPV，与感染宫颈能导致宫颈癌的黏膜型 HPV 亚型有所不同。目前获批的 HPV 检测试剂盒都是检测黏膜相关 HPV 的，没有专门检测皮肤疣的试剂盒，比较一致的观点是低危型 HPV 不需要做病毒检测。黏膜型和皮肤型 HPV 基因同源性有所不同，用检测黏膜型 HPV 的试剂检测皮肤疣会导致假阴性结果。因此皮肤寻常疣、扁平疣、跖疣等不需要查 HPV，用目前检测黏膜型 HPV 的方法去检测也不准确。目前认为 HPV 只侵犯黏膜上皮细胞和皮肤角质形成细胞，HPV 致病需要感染到基底层细胞，才能持续感染导致疾病发生，所以正确的做法是刮取可疑感染皮损的脱落表皮检测。仅仅取分泌物或表面鳞屑的做法都不正确。大部分 HPV 感染后数月到 2 年内是可以被人体的免疫系统自动清除的，也被称为“一过性感染”。HPV 的持续感染是导致癌变的重要因素，一般认为间隔 1 年以上，连续 2 次测出同一高危型的HPV 就可以认为 HPV 持续感染。当宫颈 HPV 检测阳性，组织细胞学检测阴性时，并不能说明存在病灶，通常可能是 HPV 的携带状态。目前 HPV 检测主要是筛查高危型 HPV，如果是低危型 HPV 阳性，没有皮疹，是不需要治疗的。如果同一型别高危型HPV 检测阳性，则需要与细胞学检查结合，定期复查，一旦发现组织学异常就采取相应的治疗措施。因为目前尚无有效的抗 HPV 药物，国外不推荐对HPV 病毒携带状态进行治疗。宫颈癌发病 66% 与 HPV16 和 18 型有关，现有的 HPV 疫苗主要是预防高危型HPV16 和 18 型，并不能预防所有高危型 HPV，所以即使接种了 HPV 疫苗，仍需要定期做宫颈癌筛查。目前的 HPV 疫苗是预防性疫苗，对已经感染了HPV 者没有治疗作用，接种人群最好是性成熟前尚未感染 HPV 的人群。2015 美国指南推荐女性接种 HPV 疫苗的年龄是 11 ～12 岁，最早可在 9 岁接种; 13 ～ 26 岁的未婚女性和已婚妇女虽然错过最佳接种年龄，也可以从中获益，所以应该接受疫苗注射。4 价和 9 价疫苗可以用于男性，推荐年龄是 11～12 岁，13 ～ 21 岁的男性，特别是男同性恋、HIV 阳性的男性也应该接种。HPV 疫苗的接种是在半年内分 3 次注射，且 3 次均应使用同一品牌的疫苗。
HPV 在人群中的感染非常普遍，在正常人皮肤中也有一定的检出率，但 HPV 感染通常为一过性的，可以被自行清除。目前比较公认的 HPV16 和 18 是导致宫颈癌发生的高危亚型，HPV6 和 11 型是导致尖锐湿疣的常见类型，被批准的疫苗也主要是预防这两种疾病。而 HPV 相关的其他恶性肿瘤如头颈部癌症，特别是口咽癌的高危亚型尚在研究中，近年来发病率不断增高，应引起充分重视。HPV 分型复杂，现有的 HPV 检测主要用于检测有限的一些高危型 HPV 亚型，低危型HPV 所致的皮肤疣不需要检测 HPV。HPV预防性疫苗在我国已获准上市，2016 年 3 月美国科学家宣布已完成 HPV 治疗性疫苗一期临床试验，随着对 HPV 致病机制认识的不断深入，HPV 所致疾病有望会得到有效控制及治疗。
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