文章转载自：中国医学文摘·皮肤科学2017年2月第34卷第1期

作者：陈娓，刘军连

水痘带状疱疹病毒(varicella-zoster vi-rus, VZV)具有嗜神经和皮肤的特征。病毒初次感染表现为水痘与潜伏状态，当在各种诱因刺激下，潜伏VZV再激活并大量复制，在周围感觉神经和该神经所支配的单侧皮节发生免疫反应，引起红斑、簇集性水疱以及神经痛。带状疱疹(herpes zoster, Hz)作为水痘感染再激活的表现，可发生于约20 %的健康成人和50%的免疫低下人群。免疫系统健全的儿童和成年人HZ愈合后常无并发症，细胞免疫功能低下患者容易并发系统受累，常见肺炎、肝炎、脑脊髓炎和血管病变等，出现的带状疱疹后遗神经痛(postherpeticneuralgia, PHN)严重影响患者的身心健康和生活质量。VZV感染神经元细胞后病毒开始进行复制，当神经元细胞不再凋亡，此时潜伏感染建立。当宿主受到外界诱因导致免疫功能低下时，VZV开始大量复制、激活，播散至皮肤或者其它的器官组织，引起HZ。目前研究发现VZV的开放式阅读框(openreading frame, ORF)、微小RNA (miRNA)和模式识别受体等一些信号分子调控VZV复制，参与VZV的潜伏与激活;细胞免疫在VZV激活后的发病起着主导作用，根据VZV播散的程度及抗病毒免疫应答强度来决定带状疱疹的发病类型、预后。深入阐述VZV潜伏、激活及发病后VZV特异性细胞免疫应答，对全面理解HZ的发病机制尤为重要。

一、VZV分子生物学特征

VzV由双链DNA、衣壳、皮层与囊膜组成，其中最内层是包含有DNA基因组的核衣壳，最外层则是来自宿主细胞膜并含有病毒糖蛋白的囊膜，中间是皮层，主要由三种即刻早期蛋白(immediate earlyprotein，IE)组成，分别由ORF4，ORF62和ORF63编码。VZV基因组可分为四个部分:长单一序列（UL）、短单一序列（US）、内部重复序列(IR)和末端重复序列(TR)，包含71个ORF和启动子相关序列。2/3的ORF和8种糖蛋白参与病毒DNA复制、剪切、包装、代谢及核衣壳组装。VZV大部分基因均参与病毒的复制，其编码的产物按IE、早期蛋白和晚期蛋白顺序进行表达。病毒潜伏感染时只表达早期蛋白基因编码的IE62和IE63，晚期蛋白基因主要编码一些衣壳和糖蛋白，潜伏感染时不表达。病毒糖蛋白介导病毒吸附、进入人宿主细胞，在被感染细胞的细胞膜上表达并促进病毒在细胞间的传播。

二、VZV致病过程

原发性VZV感染时，病毒先接种于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴结内复制再释放入血形成首次病毒血症。当病毒运输至在肝、脾等网状内皮系统器官时完成第二轮复制，形成了第二次病毒血症，广泛播散至全身。感染约14~16d后病毒可通过侵入毛细血管内皮细胞到达表皮，之后沿着脊髓后根或三叉神经节的神经纤维向中心移动，持久地潜伏于脊髓后根神经节的神经元中。

HZ发病通常分为三个阶段:第一阶段处于潜伏期，潜伏的VZV在神经元中再激活和免疫监视功能损伤;第二阶段处于临床发疹期，病毒从神经节中沿神经通路释放到皮肤，此时宿主存在的记忆免疫应答增强，VZV感染仅仅局限于初次发病的皮节处，一旦记忆免疫应答减弱，则发展至第三个阶段;第三个阶段处于临床播散期，病毒不仅累及至皮肤，而且播散至中枢神经系统和其他的内脏器官。

三、VZV潜伏机制

所有的疱疹病毒都有潜伏能力，而且潜伏几乎是终身的，大部分疱疹病毒的潜伏是逃避免疫监视的一种重要形式。研究发现病毒潜伏感染时，VZV DNA以游离基因形式存在于细胞中，并且存在病毒基因转录体和合成蛋白。VZV ORF和miRNA对维持VZV潜伏感染起着重要的作用。

3. 1 IE在VZV潜伏中的作用

VZV基因组内大多IE在病毒复制中起着重要的作用，主要通过沉默相关基因的转录与表达来维持潜伏。ORF61能诱导宿主体内具有促进病毒复制作用的ND-10结构分散。对VZV在神经系统中潜伏与激活机制的研究中发现，IE4，IE62与IE63能够在VZV潜伏感染的神经细胞内表达并且主要分布在细胞质内，推测这些IE可能在VZV潜伏期间由于某种原因限制入核，限制了它们对基因的反式激活功能并影响VZV自身复制。研究发现ORF66通过磷酸化阻止IE62进入细胞核发挥反式激活作用，同时通过下调细胞表面主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex MHC)-I表达，参与病毒免疫逃逸。IE4与IE63对VZV潜伏感染的建立是必不可少的。有学者利用SCID人鼠嵌合感染模型对IE进行了研究，发现潜伏感染时IE62和IE63表达下调，究其原因是IE具有抗神经元细胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵时能存活于神经元细胞，病毒得以在宿主细胞内大量复制。

3. 2 miRNA在VZV潜伏中的作用

miRNA是一种由22个核苷酸构成的非编码单链RNA，通过与靶向信使RNA互补结合，导致mR-NA降解或抑制蛋白质的翻译过程。研究发现VZV miRNA缺乏与潜伏相关同源区基因结合的靶向位点，使得潜伏相关ORF编码mRNA不被降解，维持病毒潜伏。miRNA有上百种，不同miRNA发挥不同的调控作用，研究发现其中miR-190b，571，1276，1303，943和661这七种miRNA分子水平的变化可作为HZ发病的潜在标志。有学者认为，HZ患者循环系统中的miRNA能调控多种信号通路途径诱导病毒的复制，参与到疾病的炎症反应和神经损害中。例如当miRNA21表达上调时，通过激活信号传导及转录激活因子3 ( signal transducer-sand activators of transcription，STAT3)信号通路促进VZV的复制，进一步研究发现VZV编码的miR-NA能通过调控核因子-κB通路抑制IL-6和IL-10等抗病毒细胞因子表达，逃避宿主免疫监视。

四、VZV 激活机制

神经元细胞和角质形成细胞不仅作为VZV感染的靶细胞，同时也作为抗原提呈细胞介导免疫应答。VZV 通过免疫调节机制使靶细胞表面 MHC-Ⅰ，MHC-Ⅱ和细胞间黏附分子-1(intercellular adhe-sion molecule1，ICAM-1)等免疫分子表达下调，降低T细胞活化相关信号分子表达，导致T淋巴细胞活化、增殖能力下降，使得VZV感染的靶细胞逃避T细胞的免疫识别，病毒被再次激活。VZV 激活是发生HZ的关键，随之相继发生模式识别受体识别病毒、免疫细胞的浸润、细胞因子的释放及T淋巴细胞亚群的相互作用，最后导致神经、皮肤组织的损害。

4．1 模式识别受体

VZV 激活后，固有免疫系统作为保护宿主免受病原体侵害的第一道防线，通过模式识别受体识别、结合VZV病原相关分子模式，激活下游信号转导通路，分泌细胞因子产生免疫应答。模式识别受体包括Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs) 、C型凝集素样受体、NOD样受体和视黄酸诱导基因Ⅰ样受体，其中 TLRs是研究最为深入的模式识别受体，识别多种病原体来激活机体的免疫应答反应，是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。研究发现TLR9作为VZV 细胞信号“传感器”，识别VZV诱导Ⅰ型干扰素介导非特异性免疫答;此外TLR9通过依赖MYD88信号传导通路介导IFN-α释放，辅助Th1细胞发生特异性免疫应答。

4 . 2 CD4+T 细胞与 CD8+T 细胞

细胞免疫功能低下是VZV再激活发展为HZ的主要原因。在组织学上，HZ发病主要表现为皮损和神经元周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，主要以T淋巴细胞为主。其中CD4+T细胞和CD8+T细胞被认为是决定VZV再激活、播散最重要的细胞亚群，其细胞数量和免疫功能在HZ潜伏感染期、发疹期、病毒播散期分别起着不同作用。VZV激活后，CD4+T细胞的比例升高;当CD4+T细胞极度缺乏时，皮损范围扩散、体内病毒载量升高及病毒血症时间延长，出现全身泛发性皮损。CD8+T细胞介导的免疫应答在HZ患者中起重要的免疫防御作用，Steain等研究发现HZ患者背根神经节周围有大量记忆CD8+T细胞浸润，因抗原提呈细胞表面信号分子表达低下导致CD8+T细胞失去细胞毒性的能力。

CD4+/CD8+T细胞比例失衡使机体免疫水平处于异常状态诱导HZ的发生。研究发现，VZV激活后至出现典型皮疹前，CD4+T和CD8+T细胞的比值显著下降;当开始出现皮疹时，CD4+T/CD8+T比值开始逐渐增高，直至皮损消退后比值恢复到正常范围。此外，学者发现HZ急性期CD4T/CD8+T比值与PHN的发生呈负相关。因此有学者认为，CD4+T/CD8+T比值倒置可以作为HZ患者和高危人群的免疫监视指标。

4.3 CD4 辅助性T淋巴细胞亚群

CD4辅助性细胞包括Th1，Th2，Th17和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)。目前HZ发生的原因之一是免疫系统的平衡被打破，Th细胞发生偏移。有学者发现HZ患者血清中Th1与Th2型细胞因子分泌水平增高，而Zhang等抽取HZ患者疱液进行检测得出不一样的结果，结果发现Th1型细胞因子IL-2和TNF-α低表达，Th2型细胞因子IL-4和IL-10高表达，Th1/Th2比值发生偏移。以上结论说明Th1和Th2细胞在HZ患者不同部位介导的免疫反应机制是相似的，但其介导免疫应答的强度不同，Th1 细胞介导免疫防御作用强于Th2 细胞免疫引起局部皮肤和神经组织病理损伤作用。

Th17是不同于Th1和Th2细胞独特的CD4+T细胞亚群。Th2细胞分泌的IL-4，IL-10和IL-13等细胞因子能抑制Th17细胞分化、发育。但 Agata等研究发现，HZ患者血清中Th17型细胞因子IL-17，IL-23，IL-21和Th2型细胞因子IL-4和IL-12表达水平均增高。由此说明HZ发病中占明显优势的Th2对Th17的抑制作用下降，表现出Th2型和Th17型的细胞因子高表达，机体处于免疫耐受状态。

近来Treg细胞备受大家的关注，它在自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植、肿瘤和各种感染性疾病中均起着重要的作用，同时与Th17一起在病毒感染性疾病中相互调节共同维持机体免疫平衡。Treg细胞通过调节CD4+T细胞的功能间接参与HZ的发生、发展。Xing等选取 76 例急性期HZ患者，按照病情严重程度分为轻度、中度和重度组，分别检测各组患者T淋巴细胞亚群分布情况。结果显示，与健康对照组比较，HZ组的CD4+T细胞降低，Treg细胞显著升高，CD4+T细胞与Treg细胞呈负相关; 与其他两组相比，重度组CD4+CD25+T细胞内Foxp3+表达显著增强。由此说明，HZ患者体内Treg细胞大量地被激活从而抑制了CD4+T细胞的增殖、活化，且病情严重程度与Treg细胞抑制强度呈正相关。

五、结语

HZ的预防和治疗是基于对该病发病机理研究的深入而不断发展的，近来对 HZ免疫学发病机制的研究，提供了HZ预防和治疗新的切入点。研究VZV基因和蛋白结构与功能有助于研发具有抗病毒作用和阻止疱疹后神经痛发生的小分子抑制剂，从细胞与分子水平深入了解HZ发病机制能为预防和治疗HZ提供更加有效的治疗方法和药物。

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