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【ZKKL】学术分享 | 敏感肌肤病因研究进展
发表时间:2020-01-14     阅读次数:     字体:【



据不完全统计发现,国内外约有 1/3 以上的人在一生中罹患过过敏性疾患,各个地区女性敏感肌肤者占正常人群 50%以上[1]。肌肤敏感是由多种原因引发皮肤发生变态反应,一般以颜面等皮肤薄嫩部位的瘙痒脱屑为初始症状,逐渐发展为耳、颈甚至全身的轻度水肿、水疱、丘疹、脱屑、浸润性苔藓等改变,具有病因不明、病发率高、易诊难治、影响患者身心健康等特点。
临床以颜面部再发性皮炎、湿疹、特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)、激素依赖性皮炎、痤疮、脂溢性皮炎、荨麻疹及其他过敏性皮炎患者为常见。
近年来,关于敏感肌肤的一系列问题逐渐成为医患之间关注的话题,而如何寻找敏感的原因,对于诊疗调护有着十分重要的意义。


关键词:敏感肌肤;病因;研究进展

摘要




基因遗传



早期临床发现异秉体质者容易发生过敏反应,主要受一级亲属遗传影响,白种人相对酒精、花生、日光呈高敏感反应,黄种人对树、草、蟑螂等呈高反应,皮肤针刺试验反应阳性的黑种人 IgE 水平改变却很小[2]。也有研究发现黑人发生过敏性疾患的概率较白种人高,过敏与家族遗传及有无相关病史关系不大[3],上述差异提示种族基因遗传因素在过敏反应中具有一定影响作用。


1.1 HLA-Ⅱ基因相关
人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)基因参与控制变态反应早在 20 世纪末期已被证实。免疫学认为各种抗原主要受 MHC-Ⅱ基因控制进入机体,在人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen,HLA)分子 肽 结 合 槽 与 抗 原 提 呈 细 胞 (antigen presentingcell,APC)结合后,与 HLA-Ⅱ类分子形成复合物在APC 表面被 HLA-Ⅱ类限制性 T 细胞识别,导致 Th1与 Th2 失衡,Th2 分泌白介素-4(IL-4)及白介素-13(IL-13),诱导免疫球蛋白 E(IgE)产生。有研究发现,汉 族 人 中 对 户 尘 螨 抗 原 阳 性 的 患 者 HLA -DR3、HLA-DR7 基因频率增高[4],进而诱导 AD 发病,而其他 HLA-DR 位点却与 AD 无特异相关性。另有研究发现 HLA-DR7 及 DR4 基因频率增高诱导敏感反应[5];而英国人 HLA-DQA1*0301 基因频率增高诱导变态反应的发生[6];日本一项研究发现 HLA-DRB1*1302、DQB1*0406、DPB1*0301 基因频率增高,以及HLA-DR4、DR53、DQB1*0406 基因频率的降低均与特异性反应有关[7]。
以上几种研究种群、手段及结果均有不同,但可以明确的是,人群肌肤敏感问题可能受多个基因位点以及基因频率相互影响,特异性反应与 HLA-DR 基因相关。HLA 基因位点的多样性与外源性物质的肽槽结合位置的互相影响,刺激机体的皮层表现形式及反应程度的相关性尚未可知。

1.2 基因区域相关
在线人类孟德尔遗传(OMIM)将“11q13.5、13q-12-q14、5q131-q33、3q21、1q21、17q25及 20p 基因连锁”录为 AD 的易感基因区域。各地区人群易感基因具有差异,德国 AD 人群易感基因区域为 11q13.5[8],日本 AD 人群易感位点位于 1q24、15q21[9],而目前研究发现汉族人的易感位点为5q22.1和 20q13.33[10]。随着研究深入,候选与新发现的基因区域也越来越多,如 2011 年基于欧洲人群的一项研究发现新增易感基因区域有 11q13、19q13.2、5q31.1[11],日本 新 增 易 感 基 因 有 2q12、3q13.2、3q21.33、7q22、10q21.2、20q13、6p21.3、11p15.4[12],汉族人群的 1q21.3及 11q13.1 为 AD 风险基因[13]。随着研究增多,OMIM可能将会录入更多明确的易感基因区域,围绕汉族人群易感基因区域的相关研究值得深入。


年龄与性别



各年龄阶段的过敏反应具有不同特点,婴幼儿出现食物性过敏的比率较高,临床研究证实汉族人中 84.6%的 AD 患者在出生 2 岁内发病,男性婴幼儿发病较女性病重[14],基于湿疹及 AD 的多个统计学分析研究证实了这个观点[15]。
青少年易出现吸入性过敏及接触性过敏,而中青年女性易出现颜面部肌肤问题,如有调查发现激素依赖性皮炎人群中女性占86.5%,且 56.8%为 20~40 岁中青年女性[16]。老年人对于旧的过敏原反应则较弱且出现新的过敏反应的几率较小,而皮肤含水量降低所致的干燥性瘙痒可能带来新的肌肤问题。

2.1 婴幼儿与食物过敏
60%以上的湿疹患儿与食物过敏有关[17],婴幼儿对于牛奶及鸡蛋过敏[18],主要发生在 1 岁内,与肠道菌群失常有关[19]。婴幼儿过敏与肠道定植的双歧杆菌及乳酸杆菌较少,而肠杆菌及葡萄球菌较多,厌氧菌所占比例低,需氧菌比例高有关[20]。由于肠道菌群失调无法形成稳定的生物屏障,免疫系统尚未成熟免疫应答降低,导致肠道通透性较大,有害物质(如过路菌、食物抗原、炎症细胞因子等)侵袭肠道血液循环系统,诱发食物过敏及一系列肌肤炎症反应[21]。成人后依然较高的皮肤炎症反应率,可能由于肠道菌群的不断刺激影响着小儿肠道淋巴组织的发育成熟所致[22]。目前研究指向肠道菌群改变为过敏性疾病的影响因素,那么前瞻性研究对于食物与肠道菌群定性定量关系 (种类、数量及特征)将会成为新的难题,其对患儿成年以后的影响关系尚待证实。

2.2 青少年与吸入物过敏
随着生长发育,生活习惯及环境的变化,对幼儿时期的过敏食物逐渐免疫耐受,青少年对于吸入性物质过敏呈趋升状态,国内外对吸入性过敏原研究结果相对一致,主要为屋尘、霉螨、蟑螂、花粉等[23]。吸入物过敏可能与患者表皮高亲和力的 IgE 受体相关,其特异性结合敏感物质,刺激呼吸道黏膜产生变态反应可进一步诱发肌肤炎症反应。另外,基于韩国人群的一项研究发现对蟑螂吸入性过敏的儿童总 IgE 的升高与血清维生素 D 高水平有关[24]。国内外对于吸入性过敏原的一致性说明各地区大气成分及吸入物质存在相似性,然而并不代表未检测的其他吸入成分并不引起变态反应,而且吸入性物质的性量关系与变态反应的发生及血清因子的关系尚不明确。

2.3 中青年女性与颜面再发性皮炎
临床统计该病以中青年女性为主要好发人群,可能源于此阶段的女性对肌肤的过分关注,采取不当保养或治疗后(主要是使用过含有过敏性物质或激素的化妆品或药品),过敏性物质诱发变态反应,激素干预细胞 DNA 合成及有丝分裂,抑制皮肤角质形成细胞及其他细胞增殖分化[25]。最终使肌肤经皮水分(TEWL)丢失、角质变薄、皮肤结构异常,皮肤功能紊乱后对刺激信号及免疫反应增强所致。最常累及的部位为眶下、颧部及前额,表现以干燥、脱屑、红肿、瘙痒、灼痛为主。


2.4 老年女性与瘙痒症
随着年龄的增长、肌肤阅历逐渐丰富,皮肤感觉神经功能逐渐减退、神经分布逐渐减少、耐受力逐渐增高,新的敏感原可能不再成为老年人的主要的烦扰。然而,伴随老化,皮脂腺萎缩、TEWL 降低、皮肤透明质酸合成能力下降[26],导致肌肤干燥、油脂分泌减弱引起的皮肤干燥脱屑性瘙痒会成为新的问题。老年瘙痒症与 IgE 介导的变态反应有关,而陈载融等[27]则认为 IgG4 是参与老年皮肤瘙痒的特异性抗体,主要介导食物及吸入物过敏反应。由此可见,变态反应可由多个特异性抗体介导,这也为过敏原检测提供了新的研究思路。


外界刺激



3.1 过敏原
过敏原按侵入途径可分为接触性、吸入性、食入性及注入性。研究的检测手段及人群不同,结果复杂而具有差异。据不完全统计及临床观察发现:吸入物以尘螨过敏原为主,食入物以牛奶及虾为主,接触物以花粉为主,面部接触物以化妆品为主,颜面部以外的皮肤过敏则以外用药膏多见。注射药物过敏以 β 内酰胺类抗生素为常见,青霉素过敏与 HLA-DR9 基因可证实此观点[28]。过敏原诱发变态反应及其皮损反应多样性与 HLA 基因的相关性研究将可能成为新的研究热点,目前采用的检测方法有皮肤点刺试验、皮内试验、斑贴试验、血清变应原检测法、基因芯片技术、生物共振过敏原检测法。其中,生物共振过敏原检测法由于没有循证医学支撑而备受质疑[29]。

3.2 潮湿环境
敏感肌肤受日光、气温、季节、环境污染等多个因素交叉影响导致,许多研究认为微生物侵袭为导致皮炎湿疹人群肌肤敏感的主要原因。有研究发现皮炎湿疹的患者皮肤细菌总检出率为67.78%,金黄色葡萄球菌与马拉色菌的检出率分别为 31.11%和 47.78%[30]。微生物繁衍可破坏皮肤屏障,金黄色葡萄球菌渗透 AD 皮肤屏障诱导 IgE 水平改变[31],糠秕马拉色菌介导 AD 患者 IgE 升高可引发Ⅰ型变态反应[32]。
实际上,人体寄生着各种各样的微生物,只有潮湿环境下湿度高、温度适宜时,肌肤才可迅速成为某些微生物的优质培养基,体表和谐的微生物状态被打破,适宜生长的微生物不断生长侵犯皮肤表层,最终诱发肌肤过敏,潮湿环境湿温差异如何导致肌肤发病的研究值得研究关注。


不足与展望



诱发肌肤敏感的原因是多方面的,临床诊疗亦是影响预后的关键。就医生自身而言,扎实的诊疗技术固然重要,指导患者排查病因、合理使用化妆品,调护心理均有十分重要的作用;对病患来讲,做好长期调护信心,杜绝使用三无产品,合理选择保养手段,纠正吸烟、挑食、便秘、作息不规律等习惯均有利于改善肌肤问题。目前,肌肤敏感系统的病因病机不明确性,以及对医用化妆品调护应用尚缺乏深入的研究,如何根据患者肌肤状态选择适宜的药物及护肤方案,已成为医患之间共同面临的问题。

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