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【ZKKL】学术分享 | IL -33 在自身免疫及变态反应性皮肤病中作用的研究进展
发表时间:2019-12-11     阅读次数:     字体:【

章转载自中国皮肤性病医学杂志2017年05期566页

作者:夏登梅,闫薇,李薇


【摘要】IL-33 ( Interleukin-33 ) 是 IL-1 ( Inter-leukin-1) 家族的新成员,ST2 是其特异性受体。内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞均能产生 IL-33,它可通过与特异性受体 ST2 结合诱导Th2 型细胞因子基因表达,促进 Th2 介导的免疫应答。近年来研究表明 IL-33 在一些自身免疫性疾病、炎症性疾病中起到炎症因子的作用。部分研究表明 IL-33 对疾病的诊断及评估有一定的作用。本文对 IL-33 与常见自身免疫性及变态反应性皮肤病的相关性研究进展作一综述。

【关键词】 自身免疫性疾病


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IL-33 结构及功能


1. 1 IL-33 的 结 构 2005 年,Schmitz等通过数字化 IL-1 家族细胞因子数据库中蛋白序列比对,发现 IL-33 IL-1有关。IL-33 IL-1 家族中的一员,于其C IL-1 家族特有的保守结构—β 转角。人类 IL-33 基因位于 9 号染色体( 9p24. 1) ,编码 270 个多肽组成的氨基酸,分子量约为 30000。其中 54% 的氨基酸序列与小鼠具有同源性。
1. 2 IL-33 的功能
1. 2. 1 IL-33 分泌细胞及受体 L-33 曾被认为可从角质形成细胞、上皮细胞、内皮细胞分离出,现认为它是一种可被多种组织释放的前炎症因子。在蛋白水平,IL-33 主要由上皮细胞和内皮细胞分泌,在适宜的刺激下免疫细胞、巨噬细胞、树突状细胞也可产生 IL-33。抗原相关的分子模式分子及一些细胞因子如TNF-α,IL-1IFN-γ 都能刺激巨噬细胞分泌 IL-33。作为预警因子,坏死的细胞可以分泌 IL-33,并且 IL-33 主要在内皮、上皮细胞分泌,它可能在感染和炎症性疾病中具有重要作用。ST2 分子是IL-1 受体家族的一员,它包括两种形式:成熟的膜性 ST2( ST2L) 及可溶性的分泌型 ST2( s ST2) ST2L 主要在自然杀伤细胞、肥大细胞、单核细胞、树突状细胞、粒细胞、Th2 细胞表面表达。
1. 2. 2 IL-33 作 用方式 IL-33 能在细胞核及细胞外两个部位起作用,包括两种形式: 前 体 IL-33 ( pro-IL-33) 和 成 熟IL-33 ( mature IL-33mtr IL-33 )Pro IL-33 主要位于细胞核中,当受到炎症或其他刺激时,释放出 pro IL-33 并被分解为更小分子量的 mtr IL-33Luzina等认为与 mtr IL-33 不同的是 pro IL-33 能不依赖于受体 ST2 而促进炎症发生,而mtr IL-33 依赖于受体 ST2IL-33 IL-33 受体结合后促进髓样细胞分化反应蛋白 ( Myeloid differentiation primary re-sponse protein 88My D88 ) IL-1 受体相关蛋白酶 14 向细胞浆内 ST2 受体复合物募集,诱导核因子-κB( NF-κB) 、细胞外信号调节蛋白酶 1 2p38c-Jun 等蛋白信号通路活化,导致炎症介质 IL-1β,IL-3IL-5IL-6IL-13TNF 的 产生,促进 Th2 细胞介导的免疫反应。


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IL-33 与变态反应和自身免疫皮肤病的关系


2. 1 IL-33 与变态反应性疾病的关系
2. 1. 1 特应性 皮 炎 ( Atopic dermatitisAD) AD 是一种慢性炎症性疾病。经典的 Th2 型细胞因子如 IL-4IL-5IL-13 AD 患者急性期皮损中表达,慢性期主要为 Th1 细胞产生的 IFN-γ。IL-33 IL-1 家族的新成员,与 Th2 细胞介导的免疫反应有关。它主要在屏障组织如皮肤、小肠、肺中表达,能激活 Th2 细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞产生 Th2 型细胞因子。近年来有研究表明 IL-33 AD的一个危险信号,在患者皮损中 IL-33 表达水平升高。将重组 IL-33 注射入小鼠皮肤后导致 T 细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞浸润,同时刺激 Th2 型细胞因子释放,表明 IL-33 Th2 细胞介导的免疫反应中的重要作用。与正常人相比,AD 患者血清中 IL-33 水平明显升高,并且与患者皮损严重程度评分呈正相关。红斑、丘疹、结痂、抓痕、苔藓样变是AD 患者常见的 5 类皮损,IL-33 与抓痕和干燥评分有相关性。局部使用钙调神经酶抑制剂如他克莫司后,患者皮损严重程度评分明显下降,血清中 IL-33 水平降低。表明 IL-33 AD 发病机制有关,机械损伤、皮肤屏障功能障碍可导致角质形成细胞、内皮细胞、成纤维细胞 IL-33 表达增多,血清中 IL-33 水平可能是AD 患 者 病 情 严 重 程 度 的 一 个 预 测指标。

2. 1. 2 慢性荨麻疹 慢性荨麻疹是一种常见皮肤病,许多细胞因子参与慢性荨麻疹发病过程,有研究表明与正常人及非皮损区皮肤相比,皮损区 IL-33 表达明显增加。国内有学者对慢性荨麻疹治疗前后血清 IL-33 检测发现,慢性荨麻疹患者血清 IL-33 水平明显升高,与患者病情严重程度呈正相关。氯雷他定治疗 4 周后患者血清 IL-33 水平未见明显下降,推测持续高水平 IL-33 表达可能为慢性荨麻疹患者停用抗组胺药后易复发原因之一。

2. 1. 3 过敏性紫癜 过敏性紫癜是最常见的由 Ig A 相关免疫复合物介导的血管 炎,但 其 发 病 的 分 子 机 制 尚 不 清。Chen T 等发现在过敏性紫癜患者活动期血清 IL-33 水平明显高于恢复期,并与患者的疾病严重程度及血清中 Ig A 抗内皮细胞抗体相关。他们推测过敏性紫癜患者血清中 IL-33升高且与其发病机制中Ig A 抗体的产生有关。

2. 2 IL-33 与自身免疫性疾病的关系

2. 2. 1 系统性红斑狼疮( Systemic lupuserythematosusSLE) 系统性红斑狼疮
是一种复杂的慢性炎症性自身免疫性疾病,导致多种组织、器官损害。细胞因子介导的免疫参与 SLE 和其他自身免疫性疾病发病。IL-33 是一种前炎症因子,在SLE 患者中被认为是主要的效应分子。有研究指出在 SLE 患者血清中 IL-33 水平升高,并且与 SLE 患者疾病严重程度及肾脏损伤有关。同时 Mok 等认为与正常组相比,急性期 SLE 患者血清中可溶性的受体 ST2 升高,与患者病情严重程度呈正相关,且对于治疗反应比较敏感。它可能是一个潜在的疾病严重程度衡量指标。在 SLE 患者血清中 CPESR,Ig A IL-33 密切相关。总所周知,CPESR 水平升高表明 SLE 患者处于急性炎症期,这以研究结果表明IL-33 SLE 患者急性炎症期有关。

2. 2. 2 系统性硬化症 ( Systemic sclero-sisSSc) SSc 是以皮肤和内脏器官硬化为主要表现的系统性结缔组织病,主要由 Th2 细胞介导的自身免疫性疾病。Manetti 等对 SSc IL-33 和受体 ST2 的作用进行研究,发现 IL-33 ST2 SSc中表达异常。随后 Yanaba 等发现与健康对照组相比,SSc 患者血清中 IL-33水平升高,并且弥漫性皮肤硬化患者血清中 IL-33 水平高于局限性皮肤硬化患者。同时肺纤维化也在血清 IL-33 水平升高患者中出现。这表明IL-33 可能参与了 SSc 的发病。

2. 2. 3 寻常型天疱疮 ( Pemphigus vlu-garisPV) PV 是由抗桥粒芯糖蛋白 3( ) 抗桥粒芯糖蛋白 1 自身抗体介导的棘层细胞松解,以皮肤和( ) 粘膜水疱、糜烂为主要表现的自身免疫性水疱性疾病。PV 发病的确切分子机制仍不清楚,细胞因子信号功能异常可能参与PV 患者发病。IL-33 和可溶性 ST2 在炎症调节过程中起重要作用,然而过度表达可能会导致自身免疫性疾病的发生。有学者对 IL-33 ST2 PV 患者中的作用进行研究,探讨其血清中 IL-33 水平与患者临床严重程度及激素治疗剂量间的关系。他们发现 PV患者血清中 IL-33 水平明显升高,并与患者病情严重程度呈正相关。皮损面积 1mg/kg/day强的松治疗患者血清中 IL-33 水平较小于 1mg/kg/day 治疗患者高。随着治疗,患者皮损好转,IL-33 水平 下 降。表 明IL-33 可能参与 PV 的发生,与患者病情严重程度相关。皮损受累面积广者较累及面积小者,其 IL-33 水平更高,表明它能反应炎症的严重程度。认为 IL-33 可能是通过诱导 IL-6TNF-α 的产生,促进Th2 细胞活化,参与 PV 的发病,影响疾病的严重程度。



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小结与展望


作为一种前炎症因子,IL-33 在过敏反应、自身免疫性疾病等慢性炎症性疾病中有重要作用。已经证实 IL-33 /ST2通路参与多种不同的病理过程。IL-33及其受体 ST2 是变态反应性、自身免疫性疾病潜在的治疗靶点,然而他们在这些疾病中的具体机制仍不是很清楚。

此需要更多的遗传、免疫及其他相关研究,进一步对 IL-33ST2 结构及其在这些疾病中的功能、信号通路进行研究,这将可能为这些疾病的发病机制及治疗提供新思路。


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